結核疹 (Tuberculids)
疾病定義與分類
- 結核疹 (tuberculid) 是身體他處存在結核 (tuberculosis)（常為隱匿性）時所引發的一種皮膚免疫反應。依定義，自結核疹病灶所做的結核桿菌 (tubercle bacilli) 特殊染色與培養皆為陰性。雖然結核疹在西方國家罕見，但在結核屬常見疾病的開發中國家，它們仍是重要的病況。
- 結核疹可為丘疹性 (papular) 或結節性 (nodular)，並可依此分別分類，但這些特徵的變異與組合也可能出現，且只有在描述層面才有效。
臨床特徵 (Clinical Features)
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丘疹性結核疹的一種類型為丘疹壞死性結核疹 (papulonecrotic tuberculid)。此慢性病況表現為反覆成群出現的膚色、紅斑性或暗紅色丘疹，最常見於耳部與四肢，尤其是肘部與膝部周圍的伸側 (extensor aspects)（圖 18.167 與 18.168）。病灶可廣泛出現或在孤立部位呈現。丘疹可變成膿疱、潰瘍化或形成痂皮。它們常呈對稱分布。偶爾可出現生殖器侵犯。罕見情況下，丘疹可呈現類似 MC（molluscum contagiosum 樣）的外觀。它們在數週內緩慢消退，留下凹陷的痘瘡樣瘢痕 (varioliform scars)。通常發生於其他方面看似相當健康的年輕人。曾有偶發病例被報告進展為尋常狼瘡 (lupus vulgaris)。
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瘰癧性苔癬 (lichen scrofulosorum) 特徵性地表現為軀幹上的黃色或棕色無症狀毛囊性丘疹，直徑小於 3 mm（圖 18.169）。這些病灶緩慢消退且不留瘢痕。此罕見的結核反應通常發生於兒童與年輕成人。曾有描述類似乾癬 (psoriasis) 或扁平苔癬 (lichen planus) 的病灶。據稱此疹較常與結核性淋巴腺炎（頸部、肺門或縱膈）或骨結核相關，而非與肺結核相關。但後者的觀察未被其他人支持。它也曾被報告發生於 BCG 接種之後，以及與潛在的 M. avium-intracellulare (MAI) 感染相關。
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直到近期，唯一被普遍接受的結節性結核疹是硬結性紅斑 (erythema induratum)（Bazin 病、結節性血管炎 nodular vasculitis）。此病況表現為界線不清的結節，位於以年輕及中年女性為主的小腿肚 (calves)，特徵上這些女性肥胖，且此區域有紅紺色 (erythrocyanotic) 皮膚。病灶在寒冷天氣可能加重，這引發了與凍瘡 (pernio) 區別的問題。隨進展，結節最終形成不規則潰瘍，傾向具有藍色、潛掘狀 (undermined) 的邊緣。消退緩慢，但多數病灶在數月內自發消失。可能的後遺症包括發炎後色素沉著或萎縮性瘢痕。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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所有結核疹皆為免疫反應，咸認是由經血源性播散 (hematogenously disseminated) 的 M. tuberculosis 抗原或少量死菌（可能經調理作用 opsonized）所致。這些經栓塞 (embolize) 而產生病灶，尤其是在循環緩慢的區域。由於真皮小血管的變化（為 Arthus 反應或淋巴組織球性血管炎 lymphohistiocytic vasculitis），真皮膠原蛋白發生退化性反應。就丘疹壞死性結核疹而言，這達到明顯壞死的程度。組織學上，病灶顯示血管炎合併壞死、中度至強烈的淋巴組織球性浸潤，以及肉芽腫性發炎的不同組合。
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結節性結核疹 (nodular tuberculid) 一詞被用於一個罕見亞群病人，他們在小腿下部有非潰瘍性結節，且其病理變化以真皮與皮下脂肪兩者為中心。有人提出此實體代表丘疹壞死性結核疹與 Bazin 硬結性紅斑之間的混合型。亦曾報告罕見的丘疹壞死性結核疹與硬結性紅斑共存的病例。
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皮膚結節性肉芽腫性靜脈炎 (nodular granulomatous phlebitis of the skin) 與淺表性血栓性靜脈炎結核疹 (superficial thrombophlebitic tuberculid) 等名詞被提出用於另一型結核疹，其表現為沿小腿靜脈走向的皮下結節。組織學上有以受累血管壁為中心的肉芽腫性發炎證據。此病況應與粟粒性結核 (miliary tuberculosis) 所致的真正結核性靜脈炎 (tuberculous phlebitis) 區別。
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丘疹壞死性結核疹在完全發展時，顯示皮膚梗塞 (cutaneous infarction)，包含壞死的表皮並伴潰瘍化，以及其下方一個 V 形的真皮凝固性壞死區域，伴隨密集的慢性發炎細胞浸潤與散在的巨細胞。可發生毛囊壞死。有時曾描述組織球性柵欄狀排列 (histiocytic palisade)，導致類似環狀肉芽腫 (granuloma annulare) 的特徵。嗜中性球一般不顯著。較陳舊的病灶中可出現發育良好的肉芽腫，但無法辨識出桿菌。可能有血管炎。這些特徵有時在組織學上可與急性痘瘡樣苔癬樣糠疹 (pityriasis lichenoides et varioliformis acuta) 混淆。
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在瘰癧性苔癬中，一種以 Langhans 巨細胞顯著的肉芽腫性浸潤，以毛囊與小汗腺單位為中心（圖 18.170）。乾酪樣壞死 (caseous necrosis) 通常不存在。
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硬結性紅斑與結節性血管炎無法區別。變化以皮下組織為中心。主要為小葉性脂層炎 (lobular panniculitis)，伴隨類結核性肉芽腫 (tuberculoid granulomas)、乾酪化壞死區域，以及主要是小靜脈與小至中口徑動脈的不等程度血管侵犯，包括明顯的血管炎。由於顯著的壞死，血管炎常難以辨識。原發性血管炎變化與肉芽腫性發炎兩者並存，提示第 III 型與第 IV 型過敏反應在後一病況中具重要性。
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雖然以特殊染色無法偵測到耐酸性微生物，且這些病灶的分枝桿菌培養一律為陰性，但在許多病例中曾以 PCR 偵測到 M. tuberculosis DNA；這提示分枝桿菌成分確實是病理表現的原因。
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曾報告繼發於膀胱內 BCG 灌注 (intravesical BCG instillation) 並伴皮膚侵犯的病例。
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結核疹此一概念的有效性建立在以下基礎上：與潛在結核的關聯、強烈的結核菌素反應 (tuberculin reaction)，以及對抗結核藥物 (antituberculous drugs) 一致的反應。
組織學特徵 (Histologic Features)
- 在免疫功能正常的個體中，皮膚與淋巴結切片組織可顯示多個上皮樣細胞肉芽腫 (epithelioid cell granulomas)，混雜 Langhans 巨細胞與極少量的乾酪樣壞死，伴或不伴隨化膿。相反地，自免疫抑制個體取得的受累組織，特徵為飽滿組織球細胞 (plump histiocytic cells) 的瀰漫性浸潤，肉芽腫形成發育不良或缺如。這些組織球的細胞質被大量耐酸性 M. bovis 桿菌撐脹（圖 18.172）。後一群的組織學發現在所有受累部位相似，包括皮膚、皮下、淋巴結或內臟組織。診斷可藉由 PCR 確認。曾報告一種類似環狀肉芽腫的真皮侵犯型態。
卡介苗接種的皮膚併發症 (Cutaneous Complications of Bacille Calmette-Guérin Vaccination)
臨床特徵 (Clinical Features)
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近一個世紀以來，BCG 疫苗（採用活的但減毒型態的 Mycobacterium bovis）一直被施用於新生兒以預防結核。BCG 免疫接種目前在全球超過 100 個國家進行，這些國家的地方性結核仍是嚴重的公共衛生問題。近年來，已記錄到許多皮膚及其他併發症，尤其是在患有原發性免疫缺陷症候群 (primary immunodeficiency syndromes) 的嬰兒。亦曾在感染 HIV 的嬰兒與兒童中記錄到併發症。已顯示 HIV 感染導致生命第一年期間 BCG 特異性 T 細胞反應的嚴重損害。
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接種部位可能發生局部感染，伴膿瘍形成（BCGitis）。區域性淋巴腺炎 (regional lymphadenitis) 是另一個公認的併發症（圖 18.171），並可能伴隨皮膚瘻管形成或瘰癧性皮膚結核 (scrofuloderma)。亦可能發生瀰漫性皮膚病灶，表現為廣泛的丘疹疹、或皮膚甚至皮下的多發性結節或膿瘍。疾病的播散（BCGosis）可能致命。可能受累的器官包括脾臟、腸繫膜與縱膈淋巴結、骨髓、肝臟與肺臟。其他已記錄的皮膚表現包括尋常狼瘡 (lupus vulgaris)、硬結性紅斑，以及丘疹壞死性結核疹樣病灶。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 分枝桿菌培養與 PCR 研究有助於在免疫功能低下宿主中區別皮膚、皮下或播散性 BCG 感染與 MAI 複合群感染及其他非結核分枝桿菌感染。Whipple 病皮下結節內巨噬細胞中所含、正在降解的細胞質內微生物為 PAS 陽性，但無法以 Ziehl-Neelsen 法染色。
圖 18-167：丘疹壞死性結核疹 (papulonecrotic tuberculid)：可見廣泛分布的小型紫色丘疹。By courtesy of N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa.
Fig. 18.167 Papulonecrotic tuberculid: widely distributed small purple papules are present. By courtesy of N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa.
圖 18-168：丘疹壞死性結核疹 (papulonecrotic tuberculid)：無數丘疹分布於腿部背側 (dorsal aspect of the legs)。結核疹意味著身體他處有活動性感染。By courtesy of N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa.
Fig. 18.168 Papulonecrotic tuberculid: innumerable papules are distributed on the dorsal aspect of the legs. Tuberculids imply an active infection elsewhere in the body. By courtesy of N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa.
圖 18-169：瘰癧性苔癬 (lichen scrofulosorum)：注意胸部與上腹部的眾多微小丘疹。By courtesy of S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
Fig. 18.169 Lichen scrofulosorum: note the numerous tiny papules on the chest and upper abdomen. By courtesy of S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 18-170：(A, B) 瘰癧性苔癬 (lichen scrofulosorum)：注意此界線分明的肉芽腫性浸潤之毛囊周圍分布 (perifollicular distribution)。
Fig. 18.170 (A, B) Lichen scrofulosorum: note the perifollicular distribution of this well-defined granulomatous infiltrate.
圖 18-171：BCG 反應：有明顯腫脹，上覆紅斑與竇道形成 (sinus formation)。Courtesy of W. Hendson, MD, Rahima Moosa Mother and Child Hospital and the University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa.
Fig. 18.171 BCG reaction: there is marked swelling with overlying erythema and sinus formation. Courtesy of W. Hendson, MD, Rahima Moosa Mother and Child Hospital and the University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa.
圖 18-172：BCG 反應：(A) 有片狀延展的泡沫狀組織球 (foamy histiocytes)，其細胞質含無數耐酸性桿菌 (acid-fast bacilli)；(B) Ziehl-Neelsen 染色凸顯出後者。
Fig. 18.172 BCG reaction: (A) there are sheet-like expanses of foamy histiocytes whose cytoplasm contains innumerable acid-fast bacilli; (B) Ziehl-Neelsen stain highlighting the latter.