臨床特徵 (Clinical Features)
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萊姆病 (Lyme disease，又稱 Lyme borreliosis) 是由螺旋體 Borrelia burgdorferi（B. burgdorferi sensu lato complex）所引起的全身性感染，其中對人類具致病性的主要基因種 (genospecies) 有三種：B. burgdorferi sensu stricto、B. garinii 與 B. afzelii。在歐洲另描述了兩個物種：B. valaisiana 與 B. spielmanii。
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它是北美洲與歐洲最常被診斷的蜱媒人畜共通疾病 (tick-borne zoonotic illness)。美國疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 報告，在 2001 至 2002 年間，此新興人畜共通疾病在美國的年發生率上升了百分之四十；在此期間記錄了超過四萬例 (more than 40 000 cases)。CDC 後續的一項調查顯示，在 2003 至 2005 年間，該國通報了超過六萬四千例 (more than 64 000 cases)。此趨勢在英國與歐洲部分地區也被觀察到。雖然萊姆病在英國仍屬相對少見的疾病，但 2011 年該國記錄的年病例數與 2004 年以前的數據相比仍上升了 3.6 倍 (3.6-fold)。
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約有百分之五十的病人會出現次發性病灶，且病灶較小。掌、蹠與黏膜通常不受影響。erythema chronicum migrans 偶可復發。萊姆病早期所描述的其他皮膚表現包括 granuloma annulare、papular urticaria 與 Henoch-Schönlein purpura。發病年齡變化極大，從 15 個月大到 80 歲不等。然而感染率最高者為 5 至 15 歲的兒童，以及超過 50 歲的成人。男女發生率相等，病灶最常於 5 月至 9 月出現。
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全身性症狀（源自 spirochetemia，螺旋體血症）傾向於在疾病早期發生，包括寒顫、發燒、全身倦怠與嗜睡、關節痛 (arthralgia)、肌肉痛 (myalgia)、頭痛與頸部僵硬。理學檢查可發現淋巴結病變 (lymphadenopathy)、脾腫大 (splenomegaly)、肝炎 (hepatitis) 與睪丸炎 (orchitis)。B. garinii 與 B. afzelii 是歐洲所通報萊姆病病例中最常涉及的病原體，部分作者描述了由這兩種微生物所引起的 erythema chronicum migrans 在臨床表現上的差異。與 B. afzelii 相關的紅斑通常呈環狀 (annular)，相較之下，與 B. garinii 相關的紅斑傾向於演變較快、常較大且均質、較常位於軀幹而非四肢，且較常伴隨全身性症狀。B. garinii 感染的病人也傾向於年齡較大，潛伏期較短。
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此疾病侵犯身體大多數的器官系統。萊姆病已被劃分為三個分期 (stages I–III)。
第一期 (Stage I)
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原發期的皮膚病灶（erythema chronicum migrans、erythema migrans）一開始由蟲咬部位的一個小紅斑性丘疹 (erythematous papule) 組成，並以扁平環狀向心外擴展 (centrifugally as a flat ring)（Fig. 18.136）。它是此疾病最常見的表現，平均於叮咬後 1–3 週發生。偶可描述到標靶狀病灶 (target lesions)。壞死性病灶 (necrotic lesions) 罕見。隨著擴展，斑塊 (macules) 可能出現藍色或紫色色調。若未治療，環狀病灶在消退前可擴展至直徑 50 cm。病灶消退時伴隨特徵性的「靶心 (bull’s-eye)」外觀。雖然病灶通常無症狀，但病人可能抱怨搔癢、灼熱感，或罕見的疼痛。下肢與軀幹最常受侵犯。可能出現多發性病灶（通常 2 或 3 個）。亦有罕見的水疱大疱型 (vesiculobullous forms) erythema migrans 報告。
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Lymphocytoma cutis（borrelial lymphocytoma）是一種 B 細胞反應，可在急性期出現，最常侵犯下方耳垂與乳頭。然而它更常是此疾病第三期的特徵。
第二期 (Stage II)
- 第二期疾病主要侵犯心血管系統與神經系統（meningopolyradiculitis；Garin-Bujadoux-Bannwarth syndrome）。它可能同時侵犯周邊與中樞神經系統，傾向於在原發感染後 1–2 個月出現；症狀包括腦膜刺激徵 (meningism)、神經麻痺（尤其是 Bell palsy），以及腦部症狀，包括人格改變、嗜睡或木僵 (stupor)。據稱神經學侵犯發生於百分之十一的病例。曾有零星的眼眶肌炎 (orbital myositis)、神經感覺性聽力喪失 (neurosensory hearing loss)、parkinsonism 與自發性腦出血報告。可因 cerebral vasculitis 而發生缺血性中風 (ischemic stroke)。心臟侵犯見於百分之四至百分之八的病人，其可表現為心肌炎 (myocarditis) 與傳導缺陷 (conduction defects)。
第三期 (Stage III)
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關節炎 (Arthritis) 為第三期的特徵，表現為一種復發性、不對稱、寡關節性 (oligoarticular) 的過程，侵犯大關節（尤其是膝關節），或表現為一種游走性多關節炎 (migratory polyarthritis)，在任一特定關節中持續長達一週。關節炎可發生於百分之四十五至百分之六十的病人。皮膚病灶與周邊神經系統侵犯在第三期也常見。
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晚期萊姆病的典型皮膚病灶為 acrodermatitis chronica atrophicans，其特徵性地表現為腫脹的周邊皮膚呈現紅色或紫色變色 (discoloration)，以及 lymphadenosis benigna cutis（borrelial lymphocytoma）。病灶常為雙側性。病人也可能發展出硬皮樣 (sclerodermatous) 變化。亦曾描述 lichen sclerosus et atrophicus 樣病灶。在 acrodermatitis chronica atrophicans 晚期的萎縮階段，皮膚可能類似揉皺的薄紙 (crumpled tissue paper)。結節狀或帶狀的關節旁纖維結節 (juxta-articular fibrous nodules) 並不少見，且可能在適當的抗生素治療下消退。Acrodermatitis chronica atrophicans 主要發生於歐洲，當地 B. afzelii 是壓倒性占優勢的病原基因種。B. afzelii 在北美洲並非地方性流行，這可能解釋了此疾病顯著的地理分布。
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曾有罕見報告提示 B. burgdorferi 感染與 anetoderma 之間可能有關聯。亦曾描述一例伴隨後天性 cutis laxa 的病例。B. burgdorferi 在 morphea 與 lichen sclerosus 致病機轉中相互矛盾的角色於他處討論。
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雖然歐洲與北美洲病例的主要臨床特徵相似，但仍存在某些差異。Acrodermatitis chronica atrophicans 作為一種明顯屬於歐洲的現象已如前述。Borrelial lymphocytoma 與 meningoradiculoneuritis 也在歐洲較常被觀察到，而在早期萊姆病中因血行性散播 (hematogenous dissemination) 所致的多發性 erythema migrans 據稱在北美洲以外較不常見。然而一個歐洲的 54 例系列研究顯示，百分之四十六的病人有多發性 erythema migrans 病灶。
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在以抗生素治療後，有一小部分但具意義的病人比例可能發生再感染 (reinfection)。這通常表現為 erythema migrans 在不同於先前病灶的皮膚部位復發。一項瑞典研究顯示女性比男性更容易再感染，並將此現象歸因於免疫反應性的性別差異，尤其在停經後的年齡族群。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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Erythema chronicum migrans 最初是與蜱叮咬一起被描述的；後續報告的病例則發生於蚊蟲叮咬與荊棘刺傷後，或無前驅外傷者。在一部分病例中觀察到腦炎 (encephalitis)，此疾病遂被稱為「tick-borne meningopolyneuritis」。在 1970 年代，美國報告了數個病例，由於在 Connecticut 州 Lyme 鎮附近出現群聚效應，遂創造了 Lyme disease（萊姆病）一詞（這些病例中關節炎的比例很高）。Ixodes 蜱長久以來被知曉為其媒介，但實際的致病原——一種螺旋體——直到 1980 年代在一個疾病地方流行區的 Ixodes dammini 蜱中發現螺旋體後才被鑑定出來。在歐洲，Ixodes ricinus 被認定為元兇。Ixodes 蜱廣泛分布於北半球的溫帶地區。春夏月份感染頻率增加，與蜱的若蟲期 (nymph stage) 活躍的時間相吻合。
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已證實從此疾病康復的病人血清中具有針對螺旋體的抗體。亦已從切片部位鑑定出螺旋體，並可從血液、腦脊髓液、滑液與皮膚的檢體中培養出螺旋體或以 PCR 偵測之。以抗體為基礎的確診檢驗，受限於感染早期階段結果較可能呈陰性的事實。免疫抑制 (Immunosuppression) 似乎不會改變臨床表現、治療反應或抗 B. burgdorferi 抗體的產生。
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針對病灶皮膚進行的研究顯示，在 erythema chronicum migrans 與 acrodermatitis chronica atrophicans 中具有高量的 T 細胞活化趨化因子 CXCL9 與 CXCL10。另一方面，borrelial lymphocytoma 則與高量的 CXCL13（一種 B 細胞活化趨化因子）有關。
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初始病灶的中央部分呈現典型的蟲咬反應外觀。組織學顯示一種多形性發炎細胞浸潤 (polymorphic inflammatory cell infiltrate)，包括嗜中性球、嗜酸性球、組織球、淋巴球與肥大細胞。另可能出現血管增生與真皮壞死。接著發展出環狀紅斑特徵性的淺層與深層真皮血管周圍淋巴球浸潤。取自周邊的切片並無特異性，顯示淺層與深層真皮中淋巴球、肥大細胞與漿細胞的血管周圍與間質性浸潤（Figs 18.137 與 18.138）。然而在某些病例中曾報告不尋常的組織學特徵，構成潛在的診斷陷阱；這些包括 spongiosis、局部界面性皮膚炎 (focal interface dermatitis)、僅限於淺層血管叢的浸潤，以及漿細胞的缺乏。
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Borreliae 已發展出透過多種機轉來逃避或使宿主免疫防禦失活的策略。這些包括 complement regulator-acquiring surface proteins (CRASPs)，賦予補體抗性。Borrelial CRASPs 能夠結合 FHL-1/reconectin 與 factor H，此二者為替代補體途徑 (alternative complement pathway) 的兩個主要調節因子。B. burgdorferi 在 erythema chronicum migrans 皮膚病灶中對宿主 matrix metalloproteinase-9 的選擇性上調，可能在此微生物的局部散播及其向其他器官的播散中扮演角色。在萊姆病早期，B. burgdorferi 抗原誘發強烈的宿主免疫反應，其中以 IFN-γ、TNF-α 與 TGF-β1 等細胞激素的產生為主。相對之下，慢性神經萊姆病 (chronic neuroborreliosis) 則與缺乏 TNF-α 與 TGF-β1 反應有關。
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以銀染色 (silver stain) 鑑定螺旋體具診斷性。已描述了一種展示致病原的免疫組織化學方法。PCR 也可用於在福馬林固定、石蠟包埋的組織檢體中偵測此微生物。一項研究結論認為，在 erythema chronicum migrans、borrelial lymphocytomas 與 acrodermatitis chronica atrophicans 的病灶組織中偵測 Borrelia 螺旋體時，focus floating microscopy 比 PCR 更敏感。
圖 18-136：萊姆病：此環狀、紅斑性病灶於蜱叮咬部位周圍（數週之後）發展出來。 (Lyme disease)。Courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 18.136 Lyme disease: this annular, erythematous lesion developed (several weeks later) around the site of a tick bite. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 18-137：萊姆病：表皮正常；一慢性發炎細胞浸潤環繞淺層與深層真皮中的血管。 (Lyme disease)
Fig. 18.137 Lyme disease: the epidermis is normal; a chronic inflammatory cell infiltrate surrounds the vessel in both the superficial and deep dermis.
圖 18-138：萊姆病：高倍視野。 (Lyme disease: high-power view)
Fig. 18.138 Lyme disease: high-power view.
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從 erythema migrans 皮膚病灶所萃取的 DNA 中，曾記錄到單株性或假單株性的 IgH 基因重組 (clonal or pseudoclonal IgH gene rearrangements)。因此在解讀此類病例的 PCR 結果時應謹慎；部分作者主張進行重複或三重檢測。
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Borrelial lymphocytoma 由緻密（多株性，polyclonal）的真皮浸潤組成，包含淋巴球、漿細胞與巨噬細胞，以及散布的嗜酸性球。雖然有人提出，當出現生發中心 (germinal center) 形成時，有助於排除皮膚 B 細胞淋巴瘤 (cutaneous B-cell lymphoma)，但這未必正確；邊緣區型 (marginal zone type) 的皮膚淋巴瘤典型上會顯示生發中心。B. burgdorferi 感染與皮膚 B 細胞淋巴瘤之間的關聯於他處討論。
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……或關節，且臨床上類似於晚期 yaws 中所見者。關節與骨骼侵犯經常具破壞性。心血管侵犯也可能發生，但此疾病不侵犯 CNS。與性病性梅毒 (venereal syphilis) 區別的另一要點，在於地方性梅毒 (endemic syphilis) 沒有先天型 (congenital form)。
組織學特徵 (Histologic Features)
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原發病灶的組織病理學記錄不佳。次發病灶的光學顯微鏡特徵實際上與性病性梅毒中所見者相同。三期皮膚病灶中可見肉芽腫性真皮發炎 (granulomatous dermal inflammation)。
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Acrodermatitis chronica atrophicans 的特徵為中、上真皮血管擴張，伴隨淋巴球、漿細胞、巨噬細胞與肥大細胞的緻密浸潤。真皮中可見散在成群的「空泡 (vacuoles)」；此現象被認為可歸因於淋巴水腫 (lymphedema)。表皮通常呈過度角化 (hyperkeratotic)，可能為棘層肥厚 (acanthotic) 或萎縮並伴隨表皮突 (ridge pattern) 的消失。在某些病人，其外觀令人聯想到 lichen sclerosus 或 eosinophilic fasciitis。組織學特徵偶可與 scleromyxedema 重疊。關節旁纖維結節 (juxta-articular fibrous nodules) 的特徵為淺層皮下組織的纖維化，伴隨透明化膠原束 (hyaline collagen bundles) 環繞成群的脂肪細胞。並伴隨由淋巴球與漿細胞組成的血管周圍與間質性發炎浸潤。手指上較小的關節周圍纖維結節則顯示增厚的真皮膠原排列紊亂的束狀結構。