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復發性多軟骨炎 (Relapsing Polychondritis)

臨床特徵 (Clinical Features)

• 復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis) 為一種罕見疾病，特徵為全身軟骨組織反覆發作的發炎，並隨後發生退化、由纖維組織取代 (圖 17.142)。耳 (93%)、鼻 (56%)、喉與氣管 (30%) 為主要受侵犯部位。皮膚表現在約 50% 病例中為初始表現。本病有輕微的男性優勢，在一項大型研究中診斷時的中位數年齡為 46.6 歲。兒童發病屬例外。兒童發病與成人發病的 relapsing polychondritis 病人有相似的臨床特徵。然而，兒童相較於成人更常有自體免疫疾病的家族史；但兒童較少同時併發相關的自體免疫疾病。

• 雖然本病特別好發於白人 (Caucasians)，但亞洲人、黑人、西班牙裔與日本人均有案例記載。性別發生率相等。多數病人在生命的第四與第五個十年發病。並無遺傳易感性的證據。臨床徵象可能不明顯，且可類似於 Behçet disease 或發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease) 中所見者；診斷常有困難。家族性病例屬例外。不同族群的疾病表現曾被報告有差異。relapsing polychondritis 的發生率估計為每年每百萬人 3.5 例。

• 耳軟骨炎 (auricular chondritis) 為最常見的病灶，且常為雙側。病人表現為疼痛、壓痛、紅斑、有時為藍黑色且腫脹的耳朵。慢性化會導致變形與鬆軟。關節炎 (血清陰性, seronegative) 特別侵犯胸鎖關節 (sternoclavicular)、肋軟骨 (costochondral) 與胸骨柄關節 (sternomanubrial)。可侵犯一個或多個關節，且病灶常具遊走性。疼痛性鼻軟骨炎 (nasal chondritis) 可導致鼻出血 (epistaxis)，鞍鼻 (saddle nose) 為偶發的併發症。鼻部受侵犯見於超過 50% 的病人。在一項大型系列研究中，口腔潰瘍 (oral aphthosis) 出現於 11% 的病人。6% 的病人同時可見口腔與生殖器潰瘍 (oral and genital aphthae)。當疾病初次表現時，單一部位的發炎可能被誤認為丹毒 (erysipelas)。

• 眼部病灶包括結膜炎 (conjunctivitis)、角膜潰瘍 (corneal ulceration)、虹膜睫狀體炎 (iridocyclitis)、鞏膜外層炎 (episcleritis)、眼球突出 (proptosis)、白內障 (cataract)、脈絡膜視網膜炎 (chorioretinitis)、穿孔性鞏膜軟化 (scleromalacia perforans)、鞏膜炎 (scleritis)、視網膜剝離 (retinal detachment)、失明、眼瞼水腫與肌肉麻痺，以及視神經病變 (optic neuropathy)。在一例 relapsing polychondritis 病人中曾報告因閉塞性微血管病變 (obliterative microangiopathy) 所致的慢性結膜炎。中樞神經系統併發症包括無菌性腦膜炎 (aseptic meningitis) 與腦膜腦炎 (meningoencephalitis)、嗜睡性腦炎 (encephalitis lethargica)，類 Lewy body 失智 (Lewy body-like dementia) 為罕見併發症。三叉神經痛 (trigeminal neuralgia) 亦曾被報告。

• 呼吸道病灶可侵犯喉、氣管與主支氣管，伴有阻塞症狀、狹窄、塌陷、氣胸 (pneumothorax)、氣腹 (pneumoperitoneum) 與支氣管肺炎 (bronchopneumonia)。例外情況下，呼吸道侵犯可能為本病唯一的表現。心血管病灶包括瓣膜閉鎖不全 (valvular incompetence)、傳導缺陷 (包括完全性心臟傳導阻滯, complete heart block)、主動脈囊狀中層壞死 (cystic medial necrosis of the aorta)、主動脈炎 (aortitis)、主動脈瓣逆流 (aortic valve regurgitation)、血管炎 (vasculitis) 與心包炎 (pericarditis)，以及心包積液 (pericardial effusions)。心臟瓣膜受侵犯見於高達 10% 的病人，且曾描述類似於結節性多動脈炎 (polyarteritis nodosa) 的全身性血管炎。耳部侵犯包括外耳軟骨炎 (external ear chondritis)、中耳炎 (otitis media)、眩暈 (vertigo) 與耳聾。

• 已建立了診斷的臨床標準。其中三項，連同軟骨炎的切片證實，即為診斷所需 (表 17.15)。

• 皮膚表現出現於 35% 至 50% 的病例，且在約 12% 的病例中甚至可先於 relapsing polychondritis 的發生。皮膚病灶包括白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)、低補體血症蕁麻疹性血管炎 (hypocomplementemic urticarial vasculitis)、皮膚型結節性多動脈炎 (cutaneous polyarteritis nodosa)、持久隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)、網狀青斑 (livedo reticularis)、禿髮 (alopecia)、指甲生長遲緩、紅斑性結節、離心性環狀紅斑 (erythema annulare centrifugum)、類多形性紅斑 (erythema multiforme-like) 病灶、蕁麻疹性斑塊、結節性紅斑 (erythema nodosum)、血栓、類壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum-like) 病灶、Sweet syndrome、發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation) 與乾癬 (psoriasis)。曾記載與正常血脂型扁平黃色瘤 (normolipemic plane xanthomatosis) 以及顯示間隔與小葉受侵犯並伴隨血管炎的脂膜炎 (panniculitis) 的例外性關聯。

• 可能出現於高達 30% 病人的重要疾病關聯包括白血球碎裂性血管炎、全身性血管炎 (Takayasu 與顳動脈炎, temporal arteritis、Wegener granulomatosis)、p-ANCA 相關血管炎、Hashimoto thyroiditis、關節炎、Sjögren syndrome、皮肌炎 (dermatomyositis)、MCTD、SLE、發炎性腸道疾病 (潰瘍性結腸炎與 Crohn disease 兩者)，以及骨髓增生性疾病 (myeloproliferative disorders)。relapsing polychondritis 的罕見關聯包括僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)、Behçet disease、HIV、脾膿瘍、慢性 C 型肝炎、混合性冷凝球蛋白血症 (mixed cryoglobulinemia)、類肉瘤病 (sarcoidosis)、常見變異型免疫缺乏症 (common variable immunodeficiency)、家族性地中海熱 (familial Mediterranean fever)、顳顎關節滑膜軟骨瘤病 (synovial chondromatosis of the temporomandibular joint)、immunoglobulin G4 相關疾病，以及澱粉樣變性 (amyloidosis)。

• ESR 上升與貧血為最常見的顯著實驗室表現。尿中糖胺聚醣 (glycosaminoglycans) 增加亦曾被記載。

• relapsing polychondritis 具有顯著的死亡率。5 年存活率約為 74%。感染、呼吸衰竭、全身性血管炎、大血管動脈瘤破裂與腎衰竭為最常見的死因。

• 已有若干病人被報告其 relapsing polychondritis 合併骨髓增生不良症候群 (myelodysplastic syndrome)。此點值得注意，因為已知 myelodysplastic syndrome 與自體免疫疾病有關。在一項 200 名病人的大型研究中，11% 有 myelodysplastic syndrome。與 relapsing polychondritis 並存的其他惡性腫瘤包括脾臟非何杰金氏淋巴瘤 (splenic non-Hodgkin lymphoma)、慢性淋巴球性白血病 (chronic lymphocytic leukemia)、慢性骨髓單核球性白血病 (chronic myelomonocytic leukemia) 與 Kaposi sarcoma。與上皮性惡性腫瘤的關聯則較不常見。

• relapsing polychondritis 曾與黃體生成素釋放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH) 類似物 goserelin 有關。由於疾病可能在懷孕期間及在絨毛膜促性腺素 (chorionic gonadotropin) 治療期間惡化，因此推測荷爾蒙可能為一誘發因子。

圖 17.142：復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)：耳朵顯示相當程度的紅斑與腫脹。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

• relapsing polychondritis 的確切病因仍不甚明瞭。多項研究曾提示一免疫學機制。許多病人與自體免疫疾病的關聯支持此論點。針對第二型膠原蛋白 (type II collagen，佔軟骨蛋白質的 50% 以上) 的抗體 (主要為 IgG)，已在一部分病人中以 1 : 10 至 1 : 320 的效價被偵測到。這些抗體同時針對天然與變性的蛋白質。一項使用 ELISA 的研究顯示，50% 的病人具有針對 type II collagen 的抗體。在同一研究中，4% 的對照組受試者與 15% 的類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 病人血清中亦有抗體。具有此自體抗體的病人顯示疾病活動的證據，而沒有此抗體者則處於緩解期或正在接受治療。以 type II collagen 免疫的大鼠會發生耳軟骨炎。這些動物的軟骨對 IgG 與 C3 呈陽性免疫螢光。在一例病人中，發現 T 細胞株對 collagen II 胜肽 261–273 具特異性。

• 在一項來自德國的研究中曾報告本病與 HLA-DR4 之間的關聯，但並無任何 DR4 亞型佔優勢。然而，近期一項來自日本的人群研究未能證實 relapsing polychondritis 與 HLA-DR4 的關聯，反而證實了在日本 relapsing polychondritis 病人中 HLA-DRB116 : 02、HLA-DQB105 : 02 與 HLA-B*67 : 01 的存在之關聯。

• 已透過間接免疫螢光研究偵測到抗胎兒軟骨抗體 (antifetal cartilage antibodies)。這些抗體經胎盤轉移並伴有新生兒受侵犯的記載，提示其具有致病意義。一組作者提出 matrilin-1 (一種軟骨基質蛋白) 為自體反應的標的。另一組作者在 13% 的病人中發現針對 matrilin-1 的自體抗體，且抗體效價與症狀相關。以 matrilin-1 免疫的大鼠會發生鼻呼吸道異常 (但不會出現耳或關節的變化)。軟骨寡聚基質蛋白 (cartilage oligometric matrix protein) 亦曾被提出為一潛在的自體抗原。

• relapsing polychondritis 中亦曾證實有循環免疫複合體 (circulating immune complexes)，連同發炎軟骨內的免疫球蛋白與補體沉積，進一步支持本病可能的免疫機制。在兩例病人中曾描述軟骨-纖維交界處 (chondrofibrous junction) 有免疫球蛋白與補體 (C3) 的顆粒狀沉積。曾報告 ANCA 的存在。亦曾記載血清中巨噬細胞移動抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor) 濃度升高。在 relapsing polychondritis 病人中，亦曾證實促發炎細胞激素，即巨噬細胞發炎蛋白 1β (macrophage inflammatory protein 1β)、單核球趨化蛋白 1 (monocyte chemoattractant protein 1) 與 interleukin-8 的血清濃度升高。

• 有些證據提示細胞媒介免疫 (cell-mediated immunity) 在致病機轉中可能亦具重要性。病人對軟骨糖胺聚醣 (cartilage glycosaminoglycans) 顯示陽性的淋巴母細胞轉化 (lymphoblast transformation) 與巨噬細胞移動抑制 (macrophage migration inhibition)。這些反應與疾病活動的發作相關。relapsing polychondritis 中亦曾偵測到 NKT 細胞的失調。

• 皮膚的組織學檢查並無顯著異常。真皮含有輕度局灶性淋巴組織球浸潤 (lymphohistiocytic infiltrate)。然而，纖維軟骨組織的檢查顯示影響邊緣軟骨細胞 (marginal chondrocytes) 的退化與發炎變化，伴有嗜鹼性 (basophilia) 喪失以及軟骨組織 Alcian blue 染色不佳 (圖 17.143 與 17.144)。

• 發炎細胞浸潤，包括淋巴球、漿細胞、組織球與偶見的多形核細胞 (polymorphs)，浸潤於退化的軟骨。最終由肉芽組織與纖維組織取代。罕見描述有類似淋巴瘤的非典型淋巴樣浸潤 (atypical lymphoid infiltrates)。

圖 17.143：復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)：在此早期病灶中，退化的軟骨顯示強烈的嗜伊紅性 (eosinophilia)。

圖 17.144：復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)：軟骨膜 (perichondrium) 中存在輕度慢性發炎細胞浸潤。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎 (chondrodermatitis nodularis helicis) 的不同處在於具有特徵性的纖維蛋白 (fibrin)、肉芽組織與伴退化變化之軟骨的分層 (layering)。臨床上，chondrodermatitis helicis 表現為局灶性、穿鑿狀潰瘍 (punched-out ulcer)。此點與 relapsing polychondritis 中所見耳部的瀰漫性侵犯有所不同。

表 17.15：復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis) 的診斷標準。

診斷標準包含的項目有：復發性關節軟骨炎 (recurrent articular chondritis)、耳蝸與前庭損傷 (cochlear and vestibular damage)、眼部侵犯 (ocular involvement)、鼻部侵犯 (nasal involvement)、氣管/咽部侵犯 (tracheal/pharyngeal involvement)、非侵蝕性多關節炎 (nonerosive polyarthritis)。