疾病定義與分類
- 嗜伊紅性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis；Schulman syndrome) 的確切疾病分類學地位尚不明確：部分作者視其為硬斑病 (morphea) 的一種變異型（morphea profunda），但其他作者則認為它是一個獨立的疾病實體。在本書中，它被單獨歸類。
臨床特徵 (Clinical Features)
- eosinophilic fasciitis 在男性與女性間發生率相當，多數患者年齡介於第三至第六個十年。某些研究顯示有女性為主的傾向。然而，兒童期疾病也曾有記載。受影響者以白種高加索人 (white Caucasians) 為主。兄弟姊妹間及家族成員間罕見的共同發生，提示其可能與特定的 HLA 型別（如 HLA-A2）有關。
- 疼痛、壓痛的腫脹、僵硬與硬皮病樣 (sclerodermiform) 硬化等臨床特徵，依發生頻率遞減順序影響：前臂、上臂與小腿、大腿、手部、軀幹、頸部及足部。皮膚變化常為雙側且對稱。臉部與手指僅罕見受累。肢體的局限性侵犯極少有記載。單側表現罕見。早期皮膚表現包括凹陷性水腫 (pitting edema)、橘皮樣 (peau d’orange) 或鵝卵石樣 (cobblestone) 外觀。至少有百分之五十的患者將其發病與一次劇烈體力活動的事件相關聯。患者具有多種非特異性特徵，包括倦怠、虛弱、發燒與體重減輕。雷諾現象 (Raynaud phenomenon) 典型上不存在，且甲褶微血管 (nail fold capillaries) 正常——這是與全身性硬化症 (systemic sclerosis) 的區別點。兒童期疾病常進展為硬皮病樣皮膚瘢痕。曾有血液嗜伊紅性白血球增多 (blood eosinophilia) 與高丙種球蛋白血症 (hypergammaglobulinemia) 的報告。低丙種球蛋白血症 (hypogammaglobulinemia) 則屬例外。
- 實驗室檢查顯示 ESR 上升、周邊血液嗜伊紅性白血球增多，以及高丙種球蛋白血症（通常為 IgG）。可能出現抗核抗體 (antinuclear antibodies)（斑點型與均質型）、類風濕因子 (rheumatoid factor)，以及罕見的抗 nDNA 抗體 (anti-nDNA antibodies)。血清醛縮酶 (serum aldolase) 濃度似乎是疾病活動度的有用指標。在一位復發性 eosinophilic fasciitis 患者中曾顯示有細胞質型抗嗜中性球細胞質抗體 (cytoplasmic-antineutrophilic cytoplasmic antibodies；c-ANCA)。
- eosinophilic fasciitis 的特徵性表現是對皮質類固醇治療反應良好——此為一項診斷指標。部分患者會自發性緩解。有時可能進展為硬皮症 (scleroderma)，並與局限性 morphea 的病灶共存。
- eosinophilic fasciitis 的診斷標準近期已被提出（見表 17.11），需符合兩項主要標準，或符合一項主要標準加上兩項次要標準。
表 17-11：嗜伊紅性筋膜炎診斷之提議標準 (proposed criteria for the diagnosis of eosinophilic fasciitis)。
主要標準 (Major criteria)
- 皮膚與皮下組織的腫脹、硬化與增厚，呈對稱性或非對稱性，瀰漫性（四肢、軀幹與腹部）或局限性（四肢）。
- 筋膜增厚並伴有淋巴球與巨噬細胞的聚集，可有或無嗜伊紅性白血球浸潤（由臨床受累皮膚的全層楔形切片 full-thickness wedge biopsy 判定）。
次要標準 (Minor criteria)
- 嗜伊紅性白血球增多 > 0.5×10⁹/L。
- 高丙種球蛋白血症 > 1.5 g/L。
- 肌肉無力及／或醛縮酶 (aldolase) 濃度升高。
- 凹溝徵 (groove sign) 及／或橘皮樣 (peau d’orange)。
- MR T2 加權影像上筋膜呈高訊號。
出處：Pinal-Fernandez I., Selva-O’Callaghan A., Grau J.M. (2014) Autoimmun. Rev. 13, 379–382.
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- eosinophilic fasciitis 的病因與致病機轉不明。高丙種球蛋白血症、偶見的抗核抗體以及陽性免疫螢光 (immunofluorescence) 等臨床發現，提示有體液性免疫機制 (humoral immune mechanism)。即使在 eosinophilic fasciitis 繼發於劇烈體力活動的情況下，創傷本身單獨造成此病的可能性也很低。偶有可能藥物毒性的報告，例如繼發於抗結核治療、phenytoin、皮下注射 heparin 與 fosinopril、simvastatin、atorvastatin、infliximab（腫瘤壞死因子抑制劑 tumor necrosis factor inhibitor）、pembrolizumab，而嗜伊紅性筋膜炎樣 (eosinophilic fasciitis-like) 表現有時構成嗜伊紅性白血球增多—肌痛症候群 (eosinophilia–myalgia syndrome)（見下文）的一部分。此病亦曾繼發於暴露 trichloroethylene、放射治療、皮下注射 phytonadione，以及開始透析後。近期曾報告一例繼發於流感疫苗接種後的單側 eosinophilic fasciitis 之例外病例。
- 皮膚外侵犯 (extracutaneous involvement) 漸受重視。患者可能發生關節痛 (arthralgia) 與滑膜炎 (synovitis)。發炎性關節炎（主要侵犯手部、腕部與膝部）與腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome) 約發生於百分之二十五的患者。多達百分之七十五的患者會出現攣縮 (contractures)，尤其影響肩、肘、腕、手與膝。這些攣縮是皮下組織與其下筋膜硬化與硬結的結果。亞臨床肌炎 (subclinical myositis) 常見。亦曾描述後部缺血性視神經病變 (posterior ischemic optic neuropathy)。臨床上有意義的全身性特徵罕見，但曾包括食道蠕動障礙、心包與胸膜積液、肺部（限制型肺病 restrictive lung disease）與腎臟侵犯。
- B. burgdorferi 曾與某些 eosinophilic fasciitis 病例相關（圖 17.121）。然而，eosinophilic fasciitis 患者血清學對 B. burgdorferi 呈陽性、而未透過聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction) 直接確認該菌存在時，被認為不足以建立致病關聯。
- 近期亦記載許多其他關聯，包括再生不良性貧血 (aplastic anemia)、真性紅血球增多症 (polycythemia rubra vera)、血小板減少症 (thrombocytopenia)、溶血性貧血 (hemolytic anemia)、單株性丙種球蛋白病 (monoclonal gammopathy)、X 連鎖無丙種球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinemia)、合併型免疫缺乏 (combined immunodeficiency)、陣發性夜間血紅素尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobulinuria)、異常的循環性 T 細胞株、周邊 T 細胞淋巴瘤 (peripheral T-cell lymphoma)、皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)、急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia)、骨髓母細胞性白血病 (myeloblastic leukemia)、慢性嗜伊紅性白血病 (chronic eosinophilic leukemia)、Hodgkin disease、各種淋巴瘤、多發性
- 在某些患者中，曾記載血清 IL-2、-5、-10、TGF-β1、金屬蛋白酶組織抑制因子-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase-1)、錳超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase)、干擾素 γ (interferon gamma；IFN-γ) 與白血病抑制因子 (leukemia inhibitory factor) 的升高。IL-5 與 -10 的增加可能導致嗜伊紅性白血球增多與免疫球蛋白過度表現。嗜伊紅性白血球已被證實能刺激真皮纖維母細胞的 DNA 合成與基質生成，導致膠原蛋白沉積增加。
- 免疫螢光 (immunofluorescence) 顯示 IgM 沉積於真皮—表皮交界處 (dermal–epidermal junction)、免疫球蛋白與補體沉積於深層真皮的血管周圍，以及 IgG 與補體沉積於深筋膜與骨骼肌。
- eosinophilic fasciitis 的病理主要影響深層皮下脂肪與筋膜，因此診斷需要相當大的切除式切片 (incisional biopsy)。表皮、乳頭層真皮 (papillary dermis) 與淺層附屬器結構通常不受影響。較深層的網狀真皮 (reticular dermis) 中可能出現由淋巴球、漿細胞、組織球及數量不一的嗜伊紅性白血球所組成的輕度慢性發炎細胞浸潤，該處亦常纖維化並伴有汗腺萎縮。單核發炎細胞浸潤的免疫表現型分析顯示以巨噬細胞與 CD8+ 淋巴球為主。偶爾，真皮的變化與 morphea 難以區分。
- 最戲劇性的變化見於淺層筋膜，其顯著增厚、纖維化與硬化，在急性期可能因過量黏多醣 (glycosaminoglycan) 沉積而呈現局灶性纖維素樣壞死 (fibrinoid necrosis) 及／或黏液樣退化變化 (myxoid degenerative changes)（圖 17.122 與 17.123）。筋膜內存在慢性發炎細胞浸潤，呈瀰漫性分布並以血管為中心（圖 17.124）。然而，原發性血管病灶並非其特徵。組織嗜伊紅性白血球增多 (tissue eosinophilia) 呈局灶性且常為一過性。其缺乏絕不排除診斷。亦偶見淋巴濾泡 (lymphoid follicles)，有時帶有生發中心 (germinal centers)。發炎性變化通常延伸至皮下脂肪的間隔 (septa) 中，而纖維化可能導致脂肪陷入 (fat entrapment)。亦可能有發炎細胞淺層浸潤至其下的骨骼肌，後者偶爾顯示局灶性壞死、退化與再生灶。
圖 17-121：嗜伊紅性筋膜炎：視野中央可見一條螺旋體 (spirochete)（Dieterle stain）（箭頭）。
圖 17-122：嗜伊紅性筋膜炎：筋膜增厚並有明顯的纖維素 (fibrin) 沉積。
圖 17-123：嗜伊紅性筋膜炎：高倍視野。
圖 17-124：嗜伊紅性筋膜炎：浸潤由淋巴球組成，僅見一兩個嗜伊紅性白血球。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 雖然與 morphea 有明顯重疊，但臨床上硬結的瀰漫性質、高度的周邊嗜伊紅性白血球增多、先前劇烈運動的病史，加上組織學上通常較不嚴重的真皮變化與皮膚附屬器的保留，通常足以區分這兩種疾病。
- 硬皮病樣 (sclerodermoid) 與嗜伊紅性筋膜炎樣 (eosinophilic fasciitis-like) 症候群曾被描述為毒油 (toxic oil) 與 L-tryptophan 相關之嗜伊紅性白血球增多—肌痛症候群 (eosinophilia–myalgia syndromes) 的特徵。
- 毒油症候群 (toxic oil syndrome) 起因於受污染的菜籽油 (rapeseed oil)，於 1981 年在西班牙出現。患者除了影響臉部、軀幹與四肢的 morphea 樣皮膚硬結外，還發生肌病變 (myopathy)、周邊神經病變 (peripheral neuropathy) 與關節痛。口乾症 (xerostomia) 常見，雷諾現象 (Raynaud phenomenon) 也不少見。
- 嗜伊紅性白血球增多—肌痛症候群 (eosinophilia–myalgia syndrome) 是由受污染（Peak E）的商業用 L-tryptophan 所致。患者出現各式各樣涉及皮膚、肌肉、神經、筋膜與肺臟的臨床與實驗室異常。急性皮膚侵犯最常見為影響軀幹與四肢的非特異性紅斑性斑疹疹 (erythematous macular eruption)。慢性病灶包括四肢水腫，隨後發展出硬皮病樣及／或嗜伊紅性筋膜炎樣特徵。
- 曾記載多變的組織學特徵，推測反映不同的演變階段。在某些患者中，最顯著的變化包括涉及乳頭層真皮、附屬器周圍結締組織鞘與皮下脂肪的纖維化。真皮、皮下脂肪與筋膜中存在由淋巴球、組織球、漿細胞及數量不一的嗜伊紅性白血球所組成的發炎細胞浸潤。肥大細胞 (mast cells) 有時很顯著。晚期以涉及真皮至皮下脂肪的玻璃樣硬化 (hyaline sclerosis) 為特徵。其他曾記載的特徵包括真皮水腫伴淋巴管擴張 (lymphangiectasia)，以及真皮與筋膜中大量黏蛋白 (mucin) 沉積。其組織學特徵在 morphea／systemic sclerosis 與 eosinophilic fasciitis 之間重疊。
圖 17-125：皮肌炎 (dermatomyositis)：注意眼周特徵性的紅紫色 (red-mauve) 變色，並擴散至雙頰。
Fig. 17.125 Dermatomyositis: note the characteristic red-mauve discoloration around the eyes. There is also spread onto the cheeks. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 17-127：皮肌炎 (dermatomyositis)：注意此病人胸部的紅斑與輕微脫屑。
Fig. 17.127 Dermatomyositis: note the erythema and slight scale on this patient’s chest. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.