臨床特徵 (Clinical Features)
- 貝賽特氏病 (Behçet disease) 為一種罕見疾病，最初被描述為復發性口腔與生殖器潰瘍合併葡萄膜炎 (uveitis) 的組合。然而現在已知它代表一種全身性疾病，除了黏膜與皮膚之外，病灶還會侵犯關節、中樞神經、血管、呼吸、胃腸與泌尿生殖系統 (Table 16.7)。
- 雖然全世界皆可見，但在日本、東南亞、中東、土耳其以及部分地中海沿岸國家發生率較高。
- Behçet disease 以男性居多，最常於年輕成人發病，發病高峰在第三個十年 (third decade，即二十多歲)。
- 兒童亦可能受侵犯，且兩性發生率約略相等。一項研究指出此病在兒童身上較不具侵襲性。部分資料似乎顯示男性死亡率較高。
- International Study Group 於 1990 年制定了 Behçet disease 的診斷標準，摘要於 Table 16.8。應謹記這些標準仍有些爭議。在我們能完全理解這個複雜疾病之前，仍需更多研究。
口腔潰瘍
- 復發性口腔潰瘍是必然出現的特徵。部分病人在出現其他能明確診斷 Behçet disease 的特徵之前，已有長期口腔潰瘍病史。
- 潰瘍典型直徑可達 1 cm，但也可能更大。它們可發生於口腔的任何部位、咽部，甚至喉部 (Fig. 16.81)。潰瘍極為疼痛，通常於 14 天內自行消退，但也可能持續更久。潰瘍底部覆有黃色壞死性結痂。
- 部分病人出現呈疱疹樣 (herpetiform) 排列的潰瘍。潰瘍較大的病人往往口腔疾病嚴重度較高、復發較頻繁。
皮膚病灶
- 皮膚病灶常見、會復發，且包含多種表現，包括類結節性紅斑 (erythema nodosum-like) 病灶，通常位於下肢。
- 病人也可能出現痤瘡樣丘疹與膿疱 (acneiform papules and pustules)、癤 (furuncles)、膿皮病 (pyoderma) 與血栓性靜脈炎 (thrombophlebitis) (Fig. 16.82)。
- 在一項極大型研究中，丘疹膿疱性 (papulopustular) 病灶（其次為類結節性紅斑結節）是最常見的皮膚表現。也有病人被描述具有類 Sweet 症候群 (Sweet syndrome-like) 的特徵。
- Behçet disease 的典型表現，也是重要的診斷線索，是在輕微皮膚創傷部位（如注射部位）出現無菌性膿疱（pathergic response，即針刺反應）(Fig. 16.83)。矛盾的是，部分作者發現以 4 mm 環鑽切片 (punch biopsy) 後的傷口癒合與對照組相比似乎並無差異。
生殖器病灶
- 生殖器病灶外觀與口腔黏膜者相似，發生於陰囊、陰莖、陰道與外陰 (Figs 16.84 and 16.85)。
眼部侵犯
- 眼部侵犯很重要，因為若未治療，可能進展為白內障與失明。多數病人雙眼皆受侵犯。
- 眼睛幾乎任何部位皆可能受侵犯，而前段雙側發炎（前葡萄膜炎，anterior uveitis）、合併前房積膿 (hypopyon) 的後葡萄膜炎，以及玻璃體炎 (vitreitis) 被認為具有特徵性 (pathognomonic)。葡萄膜炎較為常見，且在男性與較嚴重的臨床病程相關，可能導致視力喪失。
- 結膜炎 (conjunctivitis)、角膜潰瘍 (corneal ulceration)、脈絡膜炎 (choroiditis) 與視網膜血管侵犯（動脈與靜脈血管炎，arterial and venous vasculitis）有時為額外的特徵。
關節侵犯
- 關節侵犯並不少見，通常侵犯膝、踝、肘與腕關節。典型為單關節或寡關節 (mono- or oligoarticular) 型態。受侵犯的關節腫脹、發紅、有壓痛且疼痛。
- 值得注意的是，儘管有多年的關節炎症狀，卻不會發生關節變形 (joint deformities)。
血管疾病
- Behçet disease 的血管疾病兼具血栓阻塞性疾病 (thrombo-occlusive disease) 與明顯的血管炎 (frank vasculitis)。血管侵犯是罹病率與死亡率的重要原因，約見於三分之一的病人。男性風險似乎較高。
- 血栓性靜脈炎 (thrombophlebitis) 常見，可侵犯肢體的淺層與深層靜脈。上、下腔靜脈阻塞 (superior and inferior vena caval obstruction) 為不罕見的併發症。
- 一種特別危險的血管侵犯型態是肝靜脈阻塞（Budd-Chiari syndrome），與高死亡率相關。肺動脈瘤 (pulmonary artery aneurysm) 約發生於 1% 的病人，且與 50% 的死亡率相關。
- 發炎可侵犯幾乎任何動脈，動脈瘤的形成及其後續破裂是重要的死亡原因。
呼吸系統侵犯
- 呼吸系統侵犯表現為呼吸困難 (dyspnea)、咳嗽、胸膜性胸痛 (pleuritic chest pain) 與咳血 (hemoptysis)。後者起因於肺動脈—支氣管瘻管 (pulmonary artery–bronchial fistula) 的形成，是重要的死亡原因。肺部侵犯發生於高達 5% 的病人。
腸道侵犯
- 腸道侵犯特別侵犯迴盲部 (ileocecal region)；潰瘍可能併發穿孔，表現為需要外科介入的腹腔內急症。
- 有趣的是，一個團隊曾報告 Behçet disease 的發作有季節性變化，提示有外源性成分或誘發因子。食道較不常受潰瘍與糜爛、狹窄 (stenosis) 或食道炎 (esophagitis) 侵犯。
神經系統侵犯
- 神經系統侵犯與不良預後相關，發生於高達 25% 的病人。病灶可發生於中樞與周邊神經的任何部位，因此幾乎任何神經學徵象或症狀皆可能出現，包括感覺喪失、中風，以及脊髓、顱神經與周邊神經病灶。硬腦膜竇血栓 (dural sinus thrombosis) 是公認的併發症。
腎臟侵犯
- 腎臟受侵犯者高達 55% 的病人，表現包括澱粉樣變性 (amyloidosis)、腎絲球腎炎 (glomerulonephritis)、間質性腎炎 (interstitial nephritis)、血管炎 (vasculitis) 與 IgA 腎病變 (IgA nephropathy)。
- 一項針對相對器官系統侵犯的研究，已將 Behçet disease 的疾病譜進行次分類。然而 Behçet disease 的死亡率出乎意料地低，約為 2% 至 4%。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- 雖然確切的病因與致病機轉仍不明，但 Behçet disease 病人很可能存在免疫反應的改變。
- 有人提出熱休克蛋白 (heat shock proteins) 可能在其致病機轉中扮演重要角色。已發現它們在血清中升高，同時血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 與抗磷脂抗體 (antiphospholipid antibodies) 的濃度也增加，且與疾病活性無關。在 Behçet 病人中具反應性的熱休克蛋白可在大鼠誘發葡萄膜炎。VEGF 濃度升高與血管或眼部疾病的存在有顯著相關。
- 部分 Behçet disease 病人中已記錄到 T 細胞的寡株性擴增 (oligoclonal expansion)。在一項研究中，血清 IL-12 與周邊 Th1 淋巴球濃度與疾病活性相關。
- 周邊 Th1 淋巴球濃度升高似乎與分子層面的發現相吻合。全基因組關聯研究 (Genome wide association studies) 已找到與 IL23R-IL12RB2、IL10、STAT4、CCR1-CCR3、KLRC4、ERAP1、TNFAIP3 與 FUT2 等基因座的關聯。這些基因與朝向 Th1 表型 (Th1 phenotype) 的極化相關。
- 在口腔切片的血管壁中已辨識出補體成分 C3 與 C9。也曾描述與 B 細胞活性增加相關的介白素 (interleukin) 濃度升高。在致病機轉中可能具重要意義的是，循環免疫複合體 (circulating immune complexes) 高濃度的頻繁存在，以及血管壁中免疫球蛋白（特別是 IgM）與補體的常見偵測。
- Behçet disease 與人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA)-B5、-B12、-B15、-B27、-A26 相關，尤其與 HLA-BW51 相關。已有抗心磷脂抗體 (anticardiolipin antibodies) 的描述。
- 儘管累積了相當多的免疫學與遺傳學資料，但驅動這些變化、並最終導致此疾病的潛在抗原或其他刺激物仍難以捉摸。
組織學特徵
- 組織學特徵本身大致為非特異性。Behçet disease 的診斷本質上是臨床診斷。
- 可能偵測到的病理特徵包括侵犯淺層微血管後小靜脈 (postcapillary venules) 的淋巴球性與壞死性血管炎 (lymphocytic and necrotizing vasculitis)，並伴有纖維蛋白樣壞死 (fibrinoid necrosis) (Fig. 16.86)。在一項研究中，近 50% 的病人有血管炎的證據。然而，這類血管炎變化往往似乎是真皮或黏膜發炎變化的結果，而非原因。
- 內皮腫脹 (endothelial swelling) 可能為一項特徵，且常伴有血管周圍淋巴球浸潤，但有時嗜中性球豐富。在一系列病人中，小靜脈炎 (venulitis) 與靜脈炎 (phlebitis) 是最常見的血管炎型態。在此研究中，靜脈炎/小靜脈炎見於 48% 的病人，而白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 與淋巴球性血管炎 (lymphocytic vasculitis) 分別見於 17% 與 31% 的病人。
圖 16-81：貝賽特氏病：雙唇內側可見淺表性潰瘍 (superficial ulcers)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 16.81 Behçet disease: superficial ulcers are present on the inner aspect of both lips. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 16-82：貝賽特氏病：小腿上的典型膿疱 (pustules)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 16.82 Behçet disease: typical pustules on the lower leg. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 16-83：貝賽特氏病：此破裂的膿疱發生於先前靜脈穿刺 (venipuncture) 的部位。如此陽性的激發試驗 (provocation test) 幾乎為貝賽特氏病的特徵性表現 (pathognomonic)。By courtesy of D.A.H. Yates, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
Fig. 16.83 Behçet disease: this ruptured pustule developed at the site of a previous venipuncture. Such a positive provocation test is virtually pathognomonic for Behçet disease. By courtesy of D.A.H. Yates, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 16-84：貝賽特氏病：可見中央壞死脫落 (central slough) 的典型陰囊潰瘍 (scrotal ulcer)。By courtesy of D.A.H. Yates, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
Fig. 16.84 Behçet disease: there is a typical scrotal ulcer with central slough. By courtesy of D.A.H. Yates, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 16-85：貝賽特氏病：可見多個淺表性外陰潰瘍 (superficial vulval ulcers)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 16.85 Behçet disease: multiple superficial vulval ulcers are present. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 16-86：貝賽特氏病：此視野顯示一處淺表性外陰潰瘍，伴有強烈的嗜中性球浸潤 (neutrophilic infiltrate) 與急性血管炎 (acute vasculitis) 的變化。
Fig. 16.86 Behçet disease: this field shows a superficial vulval ulcer with an intense neutrophilic infiltrate and changes of acute vasculitis.
表 16-7：貝賽特氏病：器官侵犯的頻率 (frequency of organ involvement)。
Table 16.7 Behçet disease: frequency of organ involvement
表 16-8：貝賽特氏病：診斷標準 (diagnostic criteria)。
Table 16.8 Behçet disease: diagnostic criteria*
- 類結節性紅斑病灶對應於皮下血管的壞死性血管炎 (necrotizing vasculitis of the subcutaneous vessels)，通常伴有血栓。也曾描述間隔性與小葉性脂膜炎 (septal and lobular panniculitis)。淺表性血栓性靜脈炎 (superficial thrombophlebitis) 出現於高達 30% 的病人 (Fig. 16.88)。口腔病灶與生殖器潰瘍呈現非特異性潰瘍，在某些情況下伴有白血球破碎性或淋巴球性血管炎。
- 非特異性特徵包括瀰漫性嗜中性多形核白血球真皮浸潤 (diffuse neutrophil polymorph dermal infiltrate)，伴或不伴膿瘍形成，臨床上對應於膿疱性病灶、急性毛囊炎 (acute folliculitis)，以及痤瘡樣以毛囊為中心的膿疱性變化 (acneiform folliculocentric pustular changes) (Fig. 16.87)。在一項研究中，針刺創傷後的切片顯示伴有表皮內膿疱的嗜中性球浸潤。在此研究中，針刺 (pathergic) 病灶並未見到血管炎。其他作者則發現針刺病灶可能呈現白血球破碎性血管炎或類 Sweet 症候群的特徵。
- 肺部侵犯的特徵是肺動脈血管炎 (pulmonary artery vasculitis)，有時也侵犯靜脈與微血管。血栓、梗塞、出血與動脈瘤的形成是重要的後遺症。發炎通常為穿壁性 (transmural)，並可能伴有相關彈性組織的破壞。較陳舊的破壞性血管病灶以纖維性瘢痕 (fibrous scarring) 為特徵。
- 腦部病灶在早期以血管周圍淋巴球浸潤 (perivenular lymphocytic infiltrate) 為特徵。在較進展的病灶中，則有類似多發性硬化症 (multiple sclerosis) 的廣泛去髓鞘 (demyelination)。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 鑑於 Behçet disease 可產生眾多非特異性的組織學表現，其組織學鑑別診斷範圍通常很廣也就不令人意外。一項大型研究的作者指出臨床資料對於建立診斷最為重要，並提出切片的角色在於確認臨床印象。其他人則主張切片對於評估以血管為基礎的病理至關重要，因為與膿疱性（非血管性）病灶在臨床上的區分可能很重要。Behçet disease 的診斷標準很可能會持續被精煉。
- 鑑別診斷包括毛囊炎 (folliculitis) 的其他成因、感染、結節性紅斑 (erythema nodosum)、結締組織疾病 (connective tissue disease)、嗜中性球性與淋巴球性血管炎，以及嗜中性皮膚病 (neutrophilic dermatoses)。並無特徵性的組織學變化。在達成最終診斷之前，必須同時考量臨床與病理資料。
圖 16-87：貝賽特氏病：可見旺盛的化膿性急性毛囊炎 (florid suppurative acute folliculitis)。
Fig. 16.87 Behçet disease: there is florid suppurative acute folliculitis.
圖 16-88：(A, B) 貝賽特氏病：此切片顯示侵犯皮下脂肪內一條靜脈的血栓性靜脈炎 (thrombophlebitis)。該血管被大量淋巴球浸潤。
Fig. 16.88 (A, B) Behçet disease: this section shows thrombophlebitis involving a vein in the subcutaneous fat. The vessel is infiltrated by large numbers of lymphocytes.