臨床特徵 (Clinical Features)
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持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum) 為一種少見疾病，代表白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的局限性變異型。
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雖然此病可發生於任何年齡層，但患者通常在第三至第五個十年（30–50 歲）。男女發生率相當。
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患者表現為直徑可達約 1 cm 的丘疹與結節；也可能發展出直徑 5–6 cm、圓形或卵圓形、硬結且隆起的斑塊。
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病灶呈紅色或紫色，但部分帶有黃色調，可能與黃瘤樣 (xanthomatous) 過程混淆。偶有大疱性 (bullous) 病灶，並曾有環狀 (annular) 分布的報告。
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此病具有特徵性的持久性，且病灶分布常呈對稱性。有時可見類似瘢痕疙瘩 (keloids) 或腫瘤的大型結節。
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病灶特別位於與關節伸側面相關之處，因此見於手背與手指、腕、肘、膝、踝及足趾（Figs 16.76 和 16.77）。臀部亦可能受累，但軀幹通常不受影響。我們曾觀察到一例有口腔受累者。
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雖然病灶常無症狀，但部分患者抱怨搔癢與疼痛，且症狀常在寒冷環境中加重。患者有時也會有關節痛 (arthralgia)。
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眼部受累包括角質溶解 (keratolysis) 與潰瘍性角膜炎 (ulcerative keratitis)，且 rheumatoid factor 陽性。
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雖然此病為慢性且進行性，但通常在 5–10 年內消退。此病具特徵性地對 dapsone 有反應。
圖 16-76：持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)：肘部出現結節狀 (tuberose) 結節。取自已故 N.P. Smith 醫師收藏，倫敦皮膚科研究所，英國。
Fig. 16.76 Erythema elevatum diutinum: tuberose nodules present on the elbow. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 16-77：持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)：伸側面常受累。取自已故 N.P. Smith 醫師收藏，倫敦皮膚科研究所，英國。
Fig. 16.77 Erythema elevatum diutinum: the extensor surfaces are commonly affected. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
系統性與全身性關聯 (Systemic Associations)
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全身性受累通常不會發生，但曾有極罕見的肺部浸潤 (pulmonary infiltrates) 紀錄。
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常合併有副蛋白血症 (paraproteinemia)，多為 IgA 亞型。高免疫球蛋白 D 症候群 (hyperimmunoglobulinemia D syndrome) 為另一罕見關聯。部分患者發現有潛在的骨髓化生不良症候群 (myelodysplastic syndrome) 或血液惡性腫瘤（例如 multiple myeloma、B 細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病）。皮膚病灶常先於血液疾病的發生。在一項研究中，皮膚病灶發生與骨髓增生性疾病 (myeloproliferative disorder) 發生之間平均相隔 7.8 年。
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持久性隆起性紅斑亦曾罕見地與其他惡性腫瘤相關，例如肺部淋巴上皮瘤樣癌 (pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma) 與乳癌 (breast carcinoma)。
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在眼部病灶中，曾描述伴有局灶性肉芽腫性發炎 (focal granulomatous inflammation) 的白血球碎裂性血管炎。
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曾描述的罕見組織病理特徵包括柵欄狀壞死性肉芽腫 (palisaded necrotizing granuloma) 與化膿性肉芽腫樣 (pyogenic granuloma-like) 特徵。
鑑別診斷（與肉芽腫性顏面病灶之相關段落）(Differential Diagnosis)
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持久性隆起性紅斑典型上侵犯真皮，因此必須與 granuloma faciale 區別。Granuloma faciale 通常以嗜酸性球 (eosinophil) 為主，而持久性隆起性紅斑中嗜中性球 (neutrophils) 則多得多。然而，兩種病變晚期病灶的組織學特徵常重疊，且慢性纖維化性血管炎 (chronic fibrosing vasculitis) 中亦可見類似外觀。後者代表一種非特異性反應模式，偶見於既無 granuloma faciale 也無 erythema elevatum diutinum 臨床特徵的患者之孤立病灶。
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與 Sweet syndrome 之區別在於存在嗜中性球性血管炎 (neutrophilic vasculitis)。較年久的硬化性病灶，特別是呈現為腫塊病灶時，可能被誤認為腫瘤性過程或皮膚纖維瘤 (dermatofibroma)。存在白血球碎裂性血管炎與伴有核破裂 (karyorrhexis) 的嗜中性球浸潤則支持 erythema elevatum diutinum。
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一項對某例 granuloma faciale 的超微結構研究顯示，嗜酸性球內的細胞質顆粒呈現變化，且缺乏 Langerhans 細胞。
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鑑別診斷 Granuloma faciale 的形態學特徵具有特色。存在含 grenz zone 的混合性浸潤，可將其與嗜中性球性皮膚病 (neutrophilic dermatoses) 及白血球碎裂性血管炎區別。Erythema elevatum diutinum 為另一種局限性血管炎型態，傾向位於四肢伸側面，並顯示較多硬化 (sclerosis)、較多嗜中性球及較少嗜酸性球。存在大量嗜酸性球可能……
病程與其他疾病關聯 (Disease Course & Associations)
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發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease)——包括 Crohn disease 與 ulcerative colitis——亦曾與持久性隆起性紅斑相關。有趣的是，在一例 Crohn disease 患者中，皮膚病灶似乎在腸道症狀惡化期間出現。另一例 ulcerative colitis 患者中，erythema elevatum diutinum 病灶的發作與腸道疾病的表現同時發生，且皮膚病灶在結腸切除術 (colectomy) 後消退。持久性隆起性紅斑亦曾報告與乳糜瀉 (celiac disease) 相關。在一例 celiac disease 患者中，皮膚病灶在引入無麩質飲食 (gluten-free diet) 後消退。
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類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 曾被描述與持久性隆起性紅斑併存。其他曾報告的關聯包括多血管炎性肉芽腫病 (granulomatosis with polyangiitis)、復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)、壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)、Sweet syndrome、皮膚紅斑性狼瘡 (cutaneous lupus erythematosus)、結節性鞏膜炎與全葡萄膜炎 (nodular scleritis and panuveitis)、Hashimoto thyroiditis、青少年特發性關節炎 (juvenile idiopathic arthritis)、Sjögren syndrome、皮肌炎 (dermatomyositis) 及疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)。持久性隆起性紅斑亦見於 HIV 感染患者。在 HIV 感染患者中，病灶可能類似 Kaposi sarcoma。曾有單一病例描述廣泛性肢端骨溶解 (acro-osteolysis)。與毛髮紅糠疹 (pityriasis rubra pilaris) 及蚊蟲叮咬的例外性關聯可能為巧合。
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雖然有人建議稱為「手背嗜中性球性皮膚病 (neutrophilic dermatosis of the dorsal hands)」的病況可能屬於持久性隆起性紅斑的疾病譜，但它更可能代表 Sweet syndrome 的一種變異型。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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持久性隆起性紅斑可能由免疫複合體 (immune complex) 媒介。鏈球菌抗原 (streptococcal antigen) 與 E. coli 兩者均曾被牽涉其中。
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如上所述，此病亦曾紀錄與冷球蛋白 IgA (cryoglobulin IgA)、單株或雙株 gammopathy、multiple myeloma、毛細胞白血病 (hairy cell leukemia) 及真性紅血球增多症 (polycythemia rubra vera) 相關。此外，已在患者血清中辨識出 IgA ANCA，較少見者為 IgG ANCA。
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在早期病灶中，beta(2)-integrins CR3 與 LFA-1 的表現增加，而此表現在較年久病灶中減少。週邊血液嗜中性球對 interleukin-8 (IL-8) 顯示移行增加，並對細菌胜肽類似物 N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine 反應性降低。這些發現提示，在持久性隆起性紅斑中，嗜中性球的招募是由於 IL-8 等細胞激素的活化所致。免疫複合體與細菌胜肽維持了持久的局部發炎反應。其與 IgG4 相關疾病 (IgG4-related diseases) 似乎並無關聯。
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早期病灶的切片顯示白血球碎裂性血管炎的典型特徵（Fig. 16.78）。表皮可能顯示棘層肥厚 (acanthosis) 與角化不全 (parakeratosis)。可見纖維素樣壞死 (fibrinoid necrosis) 與多形核嗜中性球 (neutrophil polymorphs) 浸潤淺層血管。靜脈周圍結締組織含有大量纖維素 (fibrin) 及由嗜中性球、組織球、淋巴球與嗜酸性球構成的緻密發炎細胞浸潤。白血球碎裂 (leukocytoclasis) 通常明顯可見。
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較年久病灶以肉芽組織 (granulation tissue) 及纖維性瘢痕 (fibrous scarring) 的形成為特徵，但即使如此，在檢查多張切片後仍可能發現嗜中性球性血管炎 (neutrophilic vasculitis) 的病灶（Fig. 16.79）。在「燒盡 (burnt out)」病灶中，血管炎可能不存在。肉芽組織與緻密瘢痕標誌著先前急性發炎過程的位置。在較年久病灶中，瘢痕常顯示輪輻狀 (storiform) 模式（Fig. 16.80）。過去描述為細胞外膽固醇沉積症 (extracellular cholesterolosis) 的間質性脂質沉積 (interstitial lipid deposition) 並不常見。
圖 16-78：持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)：早期病灶顯示在類似 Sweet syndrome 的嗜中性球浸潤背景中出現白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)。
Fig. 16.78 Erythema elevatum diutinum: early lesion showing leukocytoclastic vasculitis in a background of a Sweet syndrome-like neutrophil infiltrate.
圖 16-79：持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)：較年久病灶顯示瘢痕組織伴有隱約的輪輻狀 (storiform) 生長模式。
Fig. 16.79 Erythema elevatum diutinum: older lesion showing scar tissue with a vaguely storiform growth pattern.
圖 16-80：(A, B) 持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)：此例臨床上被認為代表瘢痕疙瘩 (keloid)。可見一界限分明的真皮結節，由位於玻璃樣變 (hyalinized) 基質中的梭形細胞 (spindle cells) 構成。局灶性可見血管周圍核碎屑 (perivascular nuclear debris)，並有散在的嗜酸性球 (eosinophils)。
Fig. 16.80 (A, B) Erythema elevatum diutinum: this example was clinically thought to represent a keloid. There is a circumscribed dermal nodule composed of spindle cells in a hyalinized stroma. Focally perivascular nuclear debris is evident and there are scattered eosinophils.