臨床特徵 (Clinical Features)
- 肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis) 是一種多系統性血管疾病，伴隨高罹病率與高死亡率。
- 肺部病灶可見於高達九成的患者，患者可能出現咳嗽、胸痛或咯血。放射學檢查經常顯示單一、但更常為多發的結節狀陰影 (nodular opacities)，這些陰影常為雙側性，可呈瀰漫性或邊界銳利，且通常為短暫性 (transient)。空洞化 (cavitation) 常為其特徵。病灶可能表現為大型結節，臨床與放射學上疑似惡性腫瘤。
- 腎臟侵犯通常表現為局部節段性壞死性腎絲球腎炎 (focal segmental necrotizing glomerulonephritis)。尿液分析典型顯示血尿（常為顯微鏡下血尿）、蛋白尿與紅血球圓柱 (red cell casts)。
表 16-3：1990 年肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis) 分類標準（傳統格式）
| 標準 (Criterion) | 定義 (Definition) |
|---|---|
| 鼻部或口腔發炎 (Nasal or oral inflammation) | 出現有痛或無痛的口腔潰瘍，或膿性或血性鼻分泌物 |
| 胸部 X 光異常 (Abnormal chest radiograph) | 胸部 X 光顯示結節、固定性浸潤或空洞 |
| 尿沉渣 (Urinary sediment) | 顯微血尿（每高倍視野 > 5 顆紅血球）或尿沉渣中出現紅血球圓柱 |
| 切片上肉芽腫性發炎 (Granulomatous inflammation on biopsy) | 組織學變化顯示動脈壁內、或血管周圍或血管外區域（動脈或小動脈）出現肉芽腫性發炎 |
*為分類目的，若患者符合上述四項標準中至少兩項，即可稱為患有肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)。具備任兩項或以上標準者，敏感度為 88.2%、特異度為 92.0%。經授權轉載自 Leavitt, R.Y. (1990) Arthritis & Rheumatism, 33, 1101–1107。
- 在一項大型病例系列中，34% 的患者出現神經學侵犯。周邊神經病變 (peripheral neuropathy) 見於 16%。中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 病灶並不少見，其發生或因鼻竇侵犯經顱底直接擴展，或因腦膜或腦內壞死性肉芽腫 (necrotizing granulomata) 所致。患者可能出現脊髓病變 (myelopathy) 或神經病變 (neuropathy)。侵犯腦內血管的血管炎也可導致腦部病灶。患者會發生顱神經病變 (cranioneuropathy)、腦血管意外 (cerebrovascular accidents) 或癲癇發作。神經滋養血管 (vasa nervosa) 的侵犯可能引起多發性單神經炎 (mononeuritis multiplex)。
- 除上述器官特異性特徵外，患者也常有各種全身性症狀，包括厭食、體重減輕、發燒與全身不適。
- 已知有兩種侷限型 (limited forms)：致病性肉芽腫病 (pathergic granulomatosis) 與侷限性肺肉芽腫病 (limited pulmonary granulomatosis)。
- 致病性肉芽腫病 (pathergic granulomatosis) 特別重要，因為黏膜與皮膚病灶可能為主，且在難治性腎衰竭發生前可持續很長時間。在缺乏肺部與腎臟侵犯證據的情況下，診斷的建立與適當化學治療的給予可能延遲，因而導致罹病率與死亡率增加。患有此變異型的患者特別有顏面毀損的風險；尤其受侵犯的部位包括鼻、鼻咽、鼻竇與中耳 (Fig. 16.29)。
- 在侷限性肺肉芽腫病 (limited pulmonary granulomatosis) 中，患者有呼吸道症狀並伴隨發燒與體重減輕。放射學上可見多發雙側分立的結節狀浸潤與薄壁空洞性病灶，通常位於下葉。無腎臟侵犯證據。患有此變異型的患者其預後似乎較典型（全身性）肉芽腫性多血管炎稍佳。
- 眼部病灶會導致多種併發症，包括結膜炎 (conjunctivitis)、肉芽腫性角膜炎 (granulomatous keratitis)、鞏膜葡萄膜炎 (sclerouveitis) 與眼眶偽腫瘤 (orbital pseudotumor)。眼球突出 (proptosis) 有時為其特徵。顳動脈 (temporal artery) 的侵犯會導致與顳動脈炎 (temporal arteritis) 所見類似的特徵（即視力喪失、下顎跛行 [jaw claudication]）。
- 皮膚表現很常見，發生於約 10% 至 50% 的患者。可能遇到數種不同類型的皮膚病灶，包括伴隨紫斑 (purpura)、瘀傷與結節形成的血管炎性病灶 (Figs 16.26–16.28)。有時會遇到類似壞疽性膿皮病 (pyoderma gangrenosum-like) 的病灶，伴隨壞死與潰瘍，並好發於下肢。皮膚病灶的出現似乎與疾病活動性相關。口腔潰瘍很常見。
圖 16-26：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：多發紫斑性斑與丘疹。承蒙倫敦聖湯瑪斯醫院 D. McGibbon, MD 提供。
Fig. 16.26 Granulomatosis with polyangiitis: multiple purpuric macules and papules. By courtesy of D. McGibbon, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 16-27：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：本例患者所見的皮膚結節並非不常見的表現。承蒙倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology) 提供。
Fig. 16.27 Granulomatosis with polyangiitis: cutaneous nodules as seen in this patient are a not uncommon manifestation. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 16-28：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：本例患者有潰瘍性斑塊與結節。承蒙倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology) 提供。關節侵犯可能表現為關節痛 (arthralgia)，或較少見地表現為明顯的關節炎 (frank arthritis)。
Fig. 16.28 Granulomatosis with polyangiitis: this patient has ulcerating plaques and nodules. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK. Joint involvement may present as arthralgia or, less commonly, frank arthritis.
圖 16-29：致病性肉芽腫病 (pathergic granulomatosis)：嚴重壞死與潰瘍已造成極為毀損性的組織損傷。
Fig. 16.29 Pathergic granulomatosis: gross necrosis and ulceration have resulted in very disfiguring tissue damage.
圖 16-30：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：c-ANCA。承蒙倫敦聖湯瑪斯醫院 G. Swana, MD 提供。
Fig. 16.30 Granulomatosis with polyangiitis: c-ANCA. By courtesy of G. Swana, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 16-31：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：此屍檢肺部標本顯示實變 (consolidation) 與多發膿瘍。承蒙倫敦布朗普頓醫院 (Brompton Hospital) B. Corrin, MD 提供。
Fig. 16.31 Granulomatosis with polyangiitis: this postmortem lung specimen shows consolidation and numerous abscesses. By courtesy of B. Corrin, MD, Brompton Hospital, London, UK.
圖 16-32：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：此肺切片顯示廣泛壞死，伴隨含有 Langhans giant cells 的肉芽腫性浸潤。這些表現類似肺結核 (pulmonary tuberculosis)。
Fig. 16.32 Granulomatosis with polyangiitis: this lung section shows extensive necrosis associated with a granulomatous infiltrate containing Langhans giant cells. These appearances resemble pulmonary tuberculosis.
圖 16-33：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：肺動脈的一個分支顯示壞死性動脈炎 (necrotizing arteritis) 伴纖維內膜增厚 (fibrointimal thickening)。
Fig. 16.33 Granulomatosis with polyangiitis: a branch of the pulmonary artery shows necrotizing arteritis with fibrointimal thickening.
圖 16-35：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：大型血管顯示劇烈的慢性發炎、血栓形成與內膜纖維化 (intimal fibrosis)。
Fig. 16.35 Granulomatosis with polyangiitis: large vessel showing intense chronic inflammation, thrombosis, and intimal fibrosis.
圖 16-37：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：邊界不清的肉芽腫 (ill-defined granuloma) 高倍視野。
Fig. 16.37 Granulomatosis with polyangiitis: high-power view of an ill-defined granuloma.
表 16-4：1990 年 Churg-Strauss syndrome 分類標準（傳統格式）
Table 16.4 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (traditional format)*
| 標準 (Criterion) | CSS 患者數 (n = 20) | 敏感度 (%) | 對照組患者數 (n = 787) | 特異度 (%) |
|---|---|---|---|---|
| 氣喘 (Asthma) | 19 | 100 | 782 | 96.3 |
| 嗜酸性球增多 (Eosinophilia) > 10% | 20 | 95 | 708 | 96.6 |
| 神經病變（單神經或多神經）(Neuropathy, mono or poly) | 20 | 75 | 781 | 79.8 |
| 肺浸潤，非固定性 (Pulmonary infiltrates, non-fixed) | 20 | 40 | 736 | 92.4 |
| 副鼻竇異常 (Paranasal sinus abnormality) | 14 | 85.7 | 366 | 79.3 |
| 血管外嗜酸性球 (Extravascular eosinophils) | 16 | 81.3 | 385 | 84.4 |
*為分類目的，若患者符合上述六項標準中至少四項，即可稱為患有 Churg-Strauss syndrome (CSS)。具備六項中任四項或以上者，敏感度為 85%、特異度為 99.7%。經授權轉載自 Masi, A.T. (1990) Arthritis & Rheumatism, 33, 1094–1100。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- 此一罕見疾病被認為代表一種過敏反應 (hypersensitivity reaction)，由多種刺激觸發，包括感染、環境因素，以及在遺傳易感患者中使用的藥物。對免疫抑制治療有反應，以及帶有 MHC class II HLA-DP10401、MHC class II HLA-DRB115 或 MHC class II HLA-DRB*1501 的患者風險增加，皆與此假說一致。在大多數肉芽腫性多血管炎患者中，存在針對 PR3 以及較少量針對 MPO 的 ANCAs，且循環中 ANCAs 濃度與疾病活動性相關，支持其在本病致病機轉中扮演角色；ANCA 相關血管炎 (ANCA-associated vasculitis) 的動物模型亦支持此點。此外，雖然尚未證實有免疫複合體 (immune complexes)，但疾病活動性可藉由血漿置換 (plasma exchange) 而改善。因此，有強而有力的證據顯示 ANCAs 是致病機轉的核心，最可能透過活化嗜中性球、淋巴球與巨噬細胞而作用。尤其，已在肉芽腫性多血管炎患者中證實調節型 T 細胞 (regulatory T cells, Treg) 的數量與功能異常，且似乎也與疾病活動性相關。然而，ANCAs 的精確作用機轉尚未完全明瞭。
- 一般推測，暴露於某種抗原（或多種抗原）可能觸發具有病理生理效應、進而導致組織破壞的 ANCAs。感染性病原體在肉芽腫性多血管炎致病機轉中可能扮演的角色受到一些關注。值得注意的是，疾病的復發可能繼發於感染。在某些患者中，抗生素治療合併免疫抑制劑可達成完全或部分緩解。Trimethoprim-sulfamethoxazole 也曾被用於降低肉芽腫性多血管炎患者的復發頻率。S. aureus 的慢性鼻腔帶菌患者其復發率似乎高於非帶菌者。此外，肉芽腫性多血管炎患者中，針對 hepatitis C virus、Epstein-Barr virus 與 H. pylori 的抗體，以及針對 Toxoplasma gondii 的 IgG 抗體和針對 cytomegalovirus 的 IgM 抗體，皆顯著較未罹病者更為常見。胃腸道與腎臟表現與 cytomegalovirus 的 IgG 抗體存在密切相關，而耳鼻喉表現則在帶有針對 Epstein-Barr virus early antigen 的 IgG 抗體的患者中更為常見。儘管有相當多的研究試圖建立肉芽腫性多血管炎與感染之間可能的關聯，但其在本病中明確的角色仍難以捉摸。
- 有人提出，血管外肉芽腫 (extravascular granulomata)（特別是影響耳、鼻、咽喉、眼眶或肺）合併血清細胞質型抗嗜中性球細胞質抗體 (cytoplasmic-antineutrophil cytoplasmic antibody, c-ANCA) 陽性，代表肉芽腫性多血管炎演變的最早期階段。有些病例中患者症狀相對輕微，而 c-ANCA 的血清學檢測有助於建立診斷。也有病例報告指出，有些症狀緩慢進展 (smoldering) 的患者在多年後才完全發展出血管炎。雖然這些病例屬於例外，但確實提示某些病例可能在發展出更嚴重的多系統疾病之前的早期階段被診斷出來，從而得以更早治療。
- 除針對感染性病原體外，也已進行對環境中物理性因子可能角色的探尋。或許最受關注的是矽化合物 (silicon compounds)。一項病例對照研究顯示，暴露於含矽化合物使罹患肉芽腫性多血管炎的風險增加七倍。有人提出，矽 (silica) 誘發的發炎細胞凋亡可能釋放出溶酶體酵素 (lysosomal enzymes)，進而刺激 ANCAs。
- 肺部病灶以壞死性肉芽腫性發炎 (necrotizing granulomatous inflammation) 為特徵，其與肺結核的乾酪樣壞死 (caseation) 可能不僅止於表面上的相似 (Fig. 16.31)。壞死灶周邊出現大量 Langhans giant cells 更增加了此相似性 (Fig. 16.32)。此外，亦呈現活動性血管炎 (active angiitis) 的特徵；此可侵犯動脈與靜脈，並常具有肉芽腫成分 (Fig. 16.33)。鄰近的實質組織呈慢性發炎，且常顯示嚴重、瀰漫性的間質纖維化 (interstitial fibrosis)。
- 超過 90% 的肉芽腫性多血管炎患者血清中可偵測到 ANCA；其效價上升已被證實與疾病活動性相關，是預測復發的寶貴方法。典型上，間接免疫螢光 (indirect immunofluorescence) 顯示細胞質型染色模式 (c-ANCA) (Fig. 16.30)。在大多數（70–80%）活動性疾病患者中，ANCAs 是針對 proteinase 3 (PR3)，而針對 myeloperoxidase (MPO) 的 ANCAs 則於約 10% 的患者中偵測到。某些以傳統方法檢測 ANCAs 為陰性的患者帶有針對 lysosome-associated membrane glycoprotein 2 的抗體，而其他人則帶有針對某一傳統方法未能偵測到的 MPO peptide 的抗體。ANCAs 也曾於 Takayasu arteritis、嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, Churg-Strauss syndrome)、Kawasaki arteritis、顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 與特發性新月體型腎絲球腎炎 (idiopathic crescentic glomerulonephritis) 患者中偵測到。
- 早期腎臟病灶以局部節段性腎絲球腎炎 (focal segmental glomerulonephritis) 為特徵。在更進展的病例中，腎絲球炎變為全面性，伴隨纖維素樣壞死 (fibrinoid necrosis) 與廣泛的上皮性新月體形成 (epithelial crescent formation)。腎間質組織可能含有壞死性肉芽腫，且血管炎有時為其特徵。免疫螢光偶爾沿腎絲球微血管壁顯示顆粒狀的免疫球蛋白與補體沉積。這被視為可能有免疫複合體參與的證據。類似的肉芽腫與血管炎證據已在全身所有器官系統被描述過，但尤其常見於脾臟。
圖 16-34：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：此視野所示的白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 是最常遇到的皮膚病灶。
Fig. 16.34 Granulomatosis with polyangiitis: leukocytoclastic vasculitis as shown in this field is the most frequently encountered cutaneous lesion.
圖 16-36：肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)：壞死性真皮肉芽腫 (necrotizing dermal granuloma) 的低倍視野。
Fig. 16.36 Granulomatosis with polyangiitis: low-power view of a necrotizing dermal granuloma.
- 皮膚病灶呈現多種特徵，包括壞死性血管炎 (necrotizing vasculitis)，其中小型及／或中型真皮血管顯示纖維素樣壞死 (fibrinoid necrosis)、嗜中性多形核浸潤 (neutrophil polymorphonuclear infiltrate) 與白血球破碎 (leukocytoclasis) (Figs 16.34 and 16.35)。在一項病例系列中，來自有皮膚病灶患者的切片中有 80% 顯示白血球破碎性血管炎（此系列 244 名患者中，14% 有皮膚病灶）。在另一項研究中，將近三分之一顯示白血球破碎性血管炎，另三分之一顯示非特異性慢性發炎。在此研究中，將近 50% 的患者其發現完全為非特異性。外滲的紅血球 (extravasated red blood cells) 必然存在。在嚴重病例中，表皮可能顯示缺血性壞死 (ischemic necrosis)。真正的皮膚肉芽腫性血管炎 (granulomatous vasculitis) 似乎是極為罕見的特徵。事實上，一項研究在來自 46 名患者的 75 件皮膚切片中未能證實肉芽腫性血管炎。在其他患者中，可能有真皮的肉芽腫性浸潤，此可能與膠原壞死灶相關，有時類似嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) 所見的肉芽腫 (Figs 16.36 and 16.37)。在某些病例中，存在廣泛地圖狀的壞死區域，伴隨混合性發炎細胞浸潤，包括數量不等的組織細胞 (histiocytes)、巨細胞 (giant cells)、淋巴球、嗜酸性球與漿細胞。也可能遇到結節性紅斑 (erythema nodosum) 與環狀肉芽腫樣 (granuloma annulare-like) 病灶。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 如上所述，在疾病病程早期，當患者尚未發展出完整的臨床三聯徵 (clinical triad) 時，確定性診斷有時是不可能的。
- 當肉芽腫及／或過敏性血管炎是唯一的特徵時，組織學上可能無法將肉芽腫性多血管炎與嗜酸性肉芽腫性多血管炎區分開。然而，高嗜酸性球含量稍微提示後者，但絕非診斷性，因為此發現有時也可見於肉芽腫性多血管炎。因此，將肉芽腫性多血管炎與其他形式的肉芽腫性發炎以及白血球破碎性與肉芽腫性血管炎區分開，需要謹慎的臨床病理與血清學關聯分析。
- 在肉芽腫性真皮浸潤出現而無血管炎的情況下，一大群疾病進入鑑別診斷，包括結節病 (sarcoidosis) 與感染，尤其是分枝桿菌 (mycobacterial) 與真菌 (fungal) 感染。肉芽腫性血管炎也可見於與淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative diseases) 相關的情況，包括淋巴瘤、血管免疫母細胞性淋巴結病 (angioimmunoblastic lymphadenopathy) 與白血病。
- 顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 可能與肉芽腫性多血管炎混淆。肺部出現肉芽腫性發炎則較支持後者。如前所述，顯微鏡下多血管炎被視為一種排除性診斷 (diagnosis of exclusion)。事實上，隨著臨床侵犯模式改變，診斷可能被修正。例如，看似符合顯微鏡下多血管炎標準的患者，最終可能發展出可被分類為肉芽腫性多血管炎的表現。