色素失禁症 (Incontinentia Pigmenti)
臨床特徵 (Clinical Features)
- 色素失禁症 (incontinentia pigmenti)（Bloch-Sulzberger syndrome）是一種罕見的全身性疾病，具有顯著的女性偏好（超過 37：1），因為受侵犯的男性通常在子宮內即死亡。其遺傳模式為 X 性聯顯性 (X-linked dominant)。
- 皮膚表現通常於出生時或出生後最初數週出現。在多達 80% 的病人中，也可能有侵犯毛髮、牙齒、指甲、眼睛、骨骼及中樞神經系統的病灶。女性的表現型 (phenotype) 變異甚大，其表現取決於 X 染色體里昂化 (X-chromosome lyonization) 所造成的鑲嵌現象 (mosaicism) 的影響。偶有報告發生於同卵雙胞胎。此病很少由父親傳給女兒。
- 大多數患有 incontinentia pigmenti 的男性在子宮內死亡，僅極罕見的病人存活。如同女性一樣，它與相同的表現型鑲嵌現象 (phenotypic mosaicism) 相關。在多數男性受侵犯的病例中，它與 Klinefelter syndrome 合併發生。半染色單體突變 (half chromatid mutation)，或近期所提出的不穩定前突變 (unstable pre-mutation)，已被提出作為核型 (karyotype) 正常之受侵犯男性的解釋。僅有極特殊的病例曾報告於核型正常的 XY 男性，繼發於體細胞鑲嵌現象 (somatic mosaicism)。
典型而言，此病有四個階段：
- 第一階段 (Stage 1)，包含軀幹與四肢的紅斑及線狀水疱形成，於出生時或出生後最初 2 週內顯現（圖 15.57）。特徵性地，臉部不受侵犯。病人通常呈現合併的白血球增多 (leukocytosis) 與嗜伊紅性球增多 (eosinophilia)。平均而言，水疱階段於 4 個月內完全消退。
- 第二階段 (Stage 2)，較不常見且通常為暫時性，由過度角化的疣狀丘疹與斑塊組成，最常見於四肢（圖 15.58）。疣狀病灶發生於先前水疱形成的部位。它們可能類似線狀表皮母斑 (linear epidermal nevi)。此階段（若出現時）於出生後第二至第六週出現，通常於 6 個月時完全消退。
- 第三階段 (Stage 3)，為 incontinentia pigmenti 的病理特徵性表現 (pathognomonic)，呈現為奇異的網狀色素沉著 (bizarre reticulated pigmentation)，一般於出生後第 12 至第 26 週之間出現。它有時為新發 (de novo) 發生。棕色至石板灰色的色素沉著呈現為潑濺狀、條紋狀與漩渦狀（有時被稱為「中國文字 (Chinese lettering)」），分布於軀幹與四肢（圖 15.59）。乳頭典型呈過度色素沉著，且鼠蹊部與腋窩的侵犯具特徵性。此色素沉著似乎獨立於水疱性病灶或疣狀斑塊而發展，並沿著 Blaschko 線分布。病灶消退伴隨萎縮，而色素沉著於成年期通常已不可察覺。
- 第四階段 (Stage 4)，通常於成年期出現，僅顯示殘餘變化，可能表現為偶見的萎縮性、色素減退、無毛的網狀斑片與條紋，於小腿最易見到。
額外的皮膚病灶包括輕度指甲失養 (mild nail dystrophy)（40%）、頭頂部的頭皮禿髮 (scalp alopecia at the vertex)，以及羊毛狀毛髮母斑 (woolly hair nevus)。曾有沿著 Blaschko 線的漩渦狀瘢痕性禿髮 (whorled scarring alopecia) 的記載。在此時，皮膚病灶不再構成問題，而其他議題如眼部侵犯則成為關注焦點。
疼痛性甲下指（趾）疣狀結節 (painful subungual digital verrucous nodules) 是 incontinentia pigmenti 偶見的晚期特徵。它們通常為多發性，侵犯手部較足部頻繁，且除了指甲破壞外，也可能與下方指（趾）骨的扇貝狀吸收 (scalloped resorption) 相關。有時可見自發性退化。臨床上，這些結節可能被誤認為疣 (wart)、甲下纖維瘤 (subungual fibroma)、角化棘皮瘤 (keratoacanthoma) 或鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)。
曾有報告描述於病人及未受侵犯的家族成員身上出現的皮紋型態 (dermatoglyphic patterns)。
某些病人在過度色素沉著的條紋上發生疾病晚期再活化 (late reactivation) 的發作，而這似乎與先前的感染相關。這提示突變的細胞在表皮中持續存在很長一段時間。
可能有廣泛的全身性侵犯（表 15.4）。牙齒異常包括少牙症 (hypodontia)、萌牙延遲、阻生 (impaction)，以及牙冠畸形如圓錐形與多餘的牙尖 (accessory cusps)。
最具特徵性的眼部變化是斜視 (strabismus)、小眼症 (microphthalmos)、白內障 (cataract) 及視神經萎縮 (optic atrophy)。伴有纖維血管性晶狀體後膜 (fibrovascular retrolental membrane) 的視網膜剝離 (retinal detachment) 是最常見的眼內異常。
中樞神經系統侵犯可能導致腦病變 (encephalopathy)、癲癇發作 (seizures)、智能不足 (mental retardation)、小頭症 (microcephaly)、小腦失調 (cerebellar ataxia)，以及運動方面的影響，包括痙攣性四肢癱瘓 (spastic quadriplegia)、偏癱 (hemiplegia)、運動發展遲緩及精神運動遲滯 (psychomotor retardation)。有部分證據顯示 incontinentia pigmenti 可能與染色體不穩定性 (chromosomal instability) 及略為增加的癌症易感性相關；曾有一名 16 歲病人被描述發生皮膚鱗狀細胞癌 (cutaneous squamous cell carcinoma)。曾報告一個合併二十指甲失養 (twenty-nail dystrophy) 的獨特病例。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
已發表的大量資料對此病的致病機轉提供了許多闡明：
- 連鎖分析 (linkage analysis) 已證實兩個 incontinentia pigmenti 基因座 (loci)，位於 X 染色體長臂的 Xq11 (IP1) 與 Xq28 (IP2)。
- B 細胞中 kappa 輕鏈多肽基因增強子抑制因子激酶 gamma (inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, kinase gamma；IKBKG)（亦稱核因子 (NF)-κB 基因調節因子 (NEMO)）的基因突變，已被證實是此病發展的原因，該基因在抑制 TNF 誘導之細胞凋亡 (TNF-induced apoptosis) 中扮演角色。
- 已藉由破壞 NEMO 建立小鼠模型，導致雄性致死，而雜合子雌性則出現類似 incontinentia pigmenti 的皮膚與眼睛病灶。罹病動物皮膚病灶的切片顯示角質細胞凋亡 (keratinocyte apoptosis)、發炎與色素失禁 (pigment incontinence) 增加。
- 近期在某些病人中提示了 incontinentia pigmenti 與骨硬化症、淋巴水腫、無汗性外胚層發育不良、免疫缺陷 (osteopetrosis, lymphedema, anhidrotic ectodermal dysplasia, immunodeficiency；OL-EDA-ID) 症候群之間的關係，這些病人出現後者症候群，且其母親具有 incontinentia pigmenti 的特徵。兩種疾病皆與 NEMO/IKBKG 的突變相關。患有此病的男性病人通常具有危害較小的突變，並表現為外胚層發育不良 (ectodermal dysplasia) 與免疫缺陷。
- Eotaxin（一種由 NF-kappaB 活化的趨化因子 (chemokine)）在患有此病之病人受侵犯皮膚的基底上層表皮 (suprabasal epidermis) 中強烈表現。此表現與上層表皮的嗜伊紅性球聚積同時發生，提示此趨化因子具有致病作用。水疱階段（第一階段）病灶的組織學檢查顯示嗜伊紅性海綿水腫 (eosinophilic spongiosis)（圖 15.60）。偶爾可見角化不良細胞 (dyskeratotic cells) 的聚集（圖 15.61）。真皮內可能存在伴有顯著嗜伊紅性球增多的慢性發炎細胞浸潤。
疣狀病灶（第二階段）的特徵為過度角化 (hyperkeratosis)、棘層肥厚 (acanthosis)、乳頭瘤狀增生 (papillomatosis) 與局部角化不良 (focal dyskeratosis)（圖 15.62）。角化不良細胞典型地排列成漩渦狀構型。
第三階段病灶表現出顯著的色素失禁，真皮內有眾多的噬黑素細胞 (melanophages)，並伴隨表皮基底細胞退化 (epidermal basal cell degeneration)。
末期病灶 (end-stage lesions) 顯示表皮萎縮，且可能有附屬器 (adnexae) 的喪失。黑素細胞 (melanocytes) 似乎以減少或正常的數量存在，且超微結構上未顯示明顯病變，除了一篇報告中描述了帶有退化黑素小體 (degenerate melanosomes) 的小型非樹突狀型態。某些作者建議切片這些成年期的晚期病灶，認為有助於診斷。
分子檢測 (molecular testing) 可用於確認困難病例，此類技術也可應用於產前檢測。
甲下疣狀結節顯示與甲下角化棘皮瘤 (subungual keratoacanthoma) 所描述者相同的特徵，有玻璃樣細胞 (glassy cells) 的小葉，並伴隨顯著的過度角化、過度顆粒化 (hypergranulosis)，以及遍布整個表皮的明顯角化不良細胞。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
臨床上，incontinentia pigmenti 可能與 Ito 色素減少症 (hypomelanosis of Ito)（色素失禁症色素脫失型，incontinentia pigmenti achromians）混淆，而兩種疾病的中樞神經系統侵犯相似。然而，後者的特徵為皮膚色素變化但無水疱性或疣狀病灶。
許多病況與嗜伊紅性海綿水腫相關，但在有充分臨床資訊的情況下，皆不會構成診斷上的問題。新生兒毒性紅斑 (toxic erythema of the neonate) 可藉由前者缺乏海綿水腫，於組織學上與 incontinentia pigmenti 區分。
圖 15.57 (A, B)：嗜伊紅性膿疱性毛囊炎 (eosinophilic pustular folliculitis)：有海綿水腫 (spongiosis) 伴隨富含嗜伊紅性球的膿瘍 (eosinophil-rich abscess)。
Fig. 15.57 (A, B) Eosinophilic pustular folliculitis: there is spongiosis associated with an eosinophil-rich abscess.
圖 15.58：色素失禁症 (incontinentia pigmenti)：發炎階段的特徵為紅斑、完整水疱的線狀聚集、結痂與脫屑。承蒙 J.C. Pascual, MD（西班牙 Alicante）惠予提供。
Fig. 15.58 Incontinentia pigmenti: the inflammatory stage is characterized by erythema, linear clusters of intact vesicles, crusts, and scaling. By courtesy of J.C. Pascual, MD, Alicante, Spain.
圖 15.59：色素失禁症 (incontinentia pigmenti)：見於第二階段的疣狀病灶，主要侵犯四肢。承蒙 Institute of Dermatology（英國倫敦）惠予提供。
Fig. 15.59 Incontinentia pigmenti: verrucous lesions, seen in the second stage, predominantly affect the extremities. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 15.60：色素失禁症 (incontinentia pigmenti)：色素的漩渦狀分布具特徵性。取自已故 N.P. Smith, MD 的收藏，Institute of Dermatology（英國倫敦）。
Fig. 15.60 Incontinentia pigmenti: the whorl-like distribution of the pigment is characteristic. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 15.61：色素失禁症 (incontinentia pigmenti)：水疱階段顯示角質層下嗜伊紅性球膿疱 (subcorneal eosinophil pustule) 與表皮內嗜伊紅性球。
Fig. 15.61 Incontinentia pigmenti: vesicular stage showing a subcorneal eosinophil pustule and intraepidermal eosinophils.
圖 15.62：色素失禁症 (incontinentia pigmenti)：有角化不良 (dyskeratosis) 與真皮上層富含嗜伊紅性球的浸潤。
Fig. 15.62 Incontinentia pigmenti: there is dyskeratosis and an upper dermal eosinophil-rich infiltrate.
表 15.4：色素失禁症 (incontinentia pigmenti) 的全身性表現。
Table 15.4 General manifestations of incontinentia pigmenti