蕁麻疹 (Urticaria)
臨床特徵 (Clinical Features)
蕁麻疹 (urticaria) 是一群極為常見的疾病，彼此共享相同的臨床與組織學特徵 (Table 15.3)。終生發生率接近每五人中有一人。如稍後所見，urticaria 有許多不同的病因，但更常見的情況是病因仍然未知，此時疾病便被歸類為原發性 (idiopathic)。在某些病人中，可能不只一種刺激會誘發症狀。urticaria 的臨床共同特徵是「風疹塊 (hives)」或「膨疹 (wheals)」的出現——隆起的水腫性病灶——其周圍常被一圈紅斑 (erythema) 環繞，且常伴隨搔癢 (pruritic)（Figs 15.37–15.40）。皮膚劃紋症 (dermatographism)——壓力或輕微搔抓導致出現線狀蕁麻疹病灶——是常見的症狀。Urticaria 可能在數秒內即發生。病灶通常於不到數小時內消退。然而依定義，慢性 urticaria 病人的病灶會持續超過 6 週的時間。此外，慢性 urticaria 病人的個別病灶常持續更久——可達 36 小時。
蕁麻疹的物理性病因包括日照、寒冷、熱、壓力與振動。
日光性蕁麻疹 (Solar urticaria)
日光性蕁麻疹 (solar urticaria) 的特徵為膨疹與搔癢的出現，通常在暴露於光線的部位於數分鐘內發生 (Fig. 15.41)。可能需要一種致敏化物質 (sensitizing agent)，例如某種藥物。在某些病人，病灶甚至會出現在被薄衣物覆蓋的區域。「固定型日光性蕁麻疹 (fixed solar urticaria)」是一個用於描述一種罕見 urticaria 型態的名稱，見於反覆光線暴露後在相同部位發生病灶的病人。Solar urticaria 也曾在暴露於紅外線與紫外線輻射後被描述。
由於 urticaria 最好不要被視為單一疾病，而應視為一群相關疾病，因此 urticaria 的自然病程高度多變並不令人意外。50% 的病人在發病後數年內可見緩解；然而在某些病人，疾病會持續數十年。症狀的嚴重度也是多變的。對許多病人而言，此病只是輕微的困擾；然而對其他病人，它可造成生活品質的顯著衝擊，且嚴重反應可能合併危及生命的過敏性休克 (anaphylaxis)。
水因性蕁麻疹 (Aquagenic urticaria)
「水因性蕁麻疹 (aquagenic urticaria)」是物理性蕁麻疹的一種奇特變異型，病人在暴露於水（不論溫度為何）後發生病灶。皮膚外表現如偏頭痛 (migraine headache) 與家族性發生曾在罕見情況下被描述。所幸，病人不會因飲水而發生症狀。在水暴露前塗抹凡士林軟膏 (petrolatum ointment) 或其他屏障乳霜有助於預防病灶發生。曾有人假設一種水溶性的表皮抗原 (water-soluble epidermal antigen) 可能是這類症狀的成因，因為胼胝 (callus) 的水萃取物會在病人皮膚引發症狀，但在對照者的皮膚則不會。水的鹽度增加也曾被認為與此有關。
冷性蕁麻疹 (Cold urticaria)
在病人皮膚上放置一塊冰塊可能誘發膨疹——此狀況被命名為「冷性蕁麻疹 (cold urticaria)」。然而，某些病人只在全身性冷卻後才發生症狀。偶爾，飲用冷飲、在冷水中沐浴、或暴露於冷空氣會誘發症狀。長時間暴露於寒冷可導致全身性症狀，包括頭痛、呼吸困難 (dyspnea)、低血壓 (hypotension)、anaphylaxis 與意識喪失。此狀況可與其他類型的物理性蕁麻疹相關聯。極罕見地，會合併冷球蛋白血症 (cryoglobulinemia)，而在某些病例此狀況繼發於病毒感染或藥物攝取之後。
家族性冷性蕁麻疹（家族性冷性自體發炎症候群，familial cold autoinflammatory syndrome）在暴露於寒冷後發生，為一種自體顯性遺傳 (autosomal dominant) 的狀況，其特徵為：
- 蕁麻疹 (urticaria)，
- 發燒，
- 關節痛 (arthralgias)，
- 關節炎 (arthritis)，
- 結膜炎 (conjunctivitis)，
- 白血球增多 (leukocytosis)。
患有此症候群的病人在體溫下降時發生症狀，但在皮膚上施加冰塊的部位不會發生膨疹。病人已被證實在染色體 1q44 上的 NLRP3 基因（亦稱 CIAS1）有功能獲得突變 (gain of function mutations)，該基因編碼 cryopyrin 蛋白。此蛋白為細胞質發炎體蛋白複合體 (cytosolic inflammasome protein complex) 的一部分，並參與其活化。多數病人具有錯義突變 (missense mutations)，導致 IL-1 產量增加。有趣的是，Muckle-Wells syndrome 與相同的基因相關，包括週期性發燒、頻繁的感覺神經性聽力喪失 (sensorineural hearing loss)、澱粉樣變性 (amyloidosis)，以及與冷暴露無關的反覆性蕁麻疹。此外，新生兒發作之多系統發炎性疾病 (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) 也對應於此基因。這一系列的自體發炎性疾病現在被稱為 cryopinopathies。
由熱所誘發的蕁麻疹很少被記錄。
延遲性壓力性蕁麻疹 (Delayed pressure urticaria)
患有「延遲性壓力性蕁麻疹 (delayed pressure urticaria)」的病人在受壓部位發生病灶，例如緊身衣物的區域。此型 urticaria 見於 40% 的慢性 urticaria 病人（見下文）。
膽鹼性蕁麻疹 (Cholinergic urticaria)
膽鹼性蕁麻疹 (cholinergic urticaria)——urticaria 最常見的亞型之一——被認為是由神經釋放膽鹼性物質 (cholinergic substances) 所致。支持此理論的證據包括以下觀察：注射膽鹼性化合物可誘發膨疹，而注射抗膽鹼藥物 (anticholinergic agents) 則阻斷膨疹形成。此外，在以局部麻醉劑 (local anesthetic) 注射的神經所支配的皮膚不會發生膨疹，而將 scopolamine 施用於皮膚可預防 aquagenic urticaria。Cholinergic urticaria 的常見病因包括體溫上升（例如熱水浴或淋浴之後）、情緒壓力、運動、或攝取辛辣食物 (Fig. 15.42)。其中相當大比例可能源自對自體汗液的過敏 (autologous sweat hypersensitivity)。Cholinergic urticaria 的家族性病例曾被報告。
接觸性蕁麻疹 (Contact urticaria)
接觸性蕁麻疹 (contact urticaria) 可分為兩個主要亞型：過敏性 (allergic) 與刺激性 (irritant)。
- 過敏性接觸性蕁麻疹 (allergic contact urticaria) 是暴露於過敏原（如化學物質、食物、乳膠 (latex)、植物、水果與蔬菜，以及動物來源的抗原）後的一種過敏反應 (hypersensitivity reaction)。不令人意外地，此型 urticaria 常發生於有異位性 (atopy) 病史的病人。
- 刺激性接觸性蕁麻疹 (irritant contact urticaria) 是一種非免疫媒介 (nonimmunologically mediated) 的 urticaria 型態，繼發於化妝品、食物與藥物中發現的各種物質。
蕁麻疹性血管性水腫 (Urticarial angioedema)
患有 urticaria 的病人常發生血管性水腫 (angioedema)，其特徵為嘴唇、眼瞼與口咽 (oropharynx) 組織的水腫性腫脹。血管性水腫有兩個主要亞型被認可：遺傳性 (hereditary) 與非遺傳性（後天性，acquired）。
- 遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema) 罕見，為自體顯性遺傳，係因 C1-esterase inhibitor 缺乏所致。
- 後天性血管性水腫 (acquired angioedema) 由藥物反應、過敏反應、對物理性因子的反應、高嗜酸性球血症 (hypereosinophilia)，以及後天性（非遺傳性）C1-esterase 缺乏所引起。
繼發於振動、寒冷與日照的物理性蕁麻疹，以及接觸性（第一型，type I）過敏反應與 cholinergic urticaria，皆可能合併血管性水腫。
蕁麻疹性血管炎 (Urticarial vasculitis)
蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis) 是一種不常見的狀況，它結合了慢性 urticaria 的臨床特徵與白血球碎裂性 (leukocytoclastic) 或淋巴球性 (lymphocytic) 小靜脈炎 (venulitis) 的組織學發現。在一部分病人中，第三型 (type III) 過敏反應（由抗體—抗原複合體所引起）似乎是其潛在病因。然而在許多病人中，並未發現潛在的病因。
Urticarial vasculitis 具有女性優勢 (2 : 1)，且最常見於年輕至中年的成人。蕁麻疹性病灶傾向持續 24–72 小時，並可能合併搔癢、灼熱感或疼痛。發作頻率從每日到每月不等。消退時可出現色素沉著 (hyperpigmentation)。
圖 15-38：蕁麻疹 (urticaria)：嬰兒軀幹與近端肢體上出現紅斑性、水腫性、融合的斑塊。By courtesy of J.C. Pascual, MD, Alicante, Spain.
Fig. 15.38 Urticaria: erythematous, edematous, coalescing plaques on the trunk and proximal extremities of an infant. By courtesy of J.C. Pascual, MD, Alicante, Spain.
圖 15-39：蕁麻疹 (urticaria)：此病人中，紅斑性邊緣清楚呈現。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 15.39 Urticaria: in this patient, the erythematous border is well demonstrated. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 15-40：蕁麻疹 (urticaria)：在此極端的例子中，有強烈的紅斑。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 15.40 Urticaria: in this extreme example, there is intense erythema. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 15-41：日光性蕁麻疹 (solar urticaria)：此病人於暴露於日光後發生蕁麻疹。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 15.41 Solar urticaria: in this patient, urticaria developed after exposure to sunlight. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 15-42：膽鹼性蕁麻疹 (cholinergic urticaria)：在此變異型中，蕁麻疹繼發於熱、情緒壓力或辛辣餐食。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 15.42 Cholinergic urticaria: in this variant, urticaria follows heat, emotional stress, or a spicy meal. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
表 15-3：蕁麻疹亞型的分類（以膨疹與／或血管性水腫表現，classification of urticaria subtypes presenting with wheals and/or angioedema）。
Table 15.3 Classification of urticaria subtypes (presenting with wheals and/or angioedema)
疾病的範圍從輕微症狀到嚴重的全身性疾病。除了蕁麻疹性皮膚病灶外，病人也可能有血管性水腫、胃腸道症狀，以及腎臟侵犯的證據。壞死性皮膚病灶通常不會見到。其他全身性表現／關聯包括關節疼痛、僵硬與腫脹；然而，明確的關節炎 (frank arthritis) 極為罕見。某些病人有蛋白尿 (proteinuria) 與血尿 (hematuria)。罕見地，腎臟切片顯示局灶性或瀰漫性增殖性腎絲球腎炎 (focal or diffuse proliferative glomerulonephritis) 的特徵。新月形腎絲球腎炎 (crescentic glomerulonephritis) 以及間質性 (mesangial) 與膜性腎病變 (membranous nephropathy) 曾在某些病人被描述。ESR 常升高。
藥物誘發性蕁麻疹 (Drug-induced urticaria)
藥物誘發性蕁麻疹 (drug-induced urticaria) 相當常見。它出現於 0.16% 的內科住院病人，以及皮膚科門診所見的慢性 urticaria 或血管性水腫病例的 9%。最常被牽涉的藥物為 sulfonamides、penicillins 與非類固醇抗發炎藥物 (non-steroidal anti-inflammatory medications)。Aspirin 可誘發急性 urticaria、惡化慢性 urticaria，或作為誘發 anaphylaxis 的輔因子 (cofactor)。其他較不常見的藥物關聯包括抗精神病藥物 (antipsychotics)、alendronate、recombinant IFN-β、cetirizine、bleomycin 與 IL-3。其中許多反應由 IgE 抗體所媒介，但有些是由肥大細胞 (mast cells) 的直接活化所致，或與另一個增強 urticaria 反應的途徑交互作用。在最後這一類別中，aspirin 與其他藥物對花生四烯酸代謝物 (arachidonic acid metabolites) 的調控可協助啟動或加重 urticaria。發炎瀑布 (inflammatory cascade) 中不同組成成分的多種基因多型性 (genetic polymorphisms) 已被連結到 aspirin 誘發性 urticaria，包括 leukotriene C4 synthase、prostaglandin E2 受體亞型 EP4、IL18 promoter、thromboxane A2 receptor 與 adenosine A3 receptor。
也有一個原發性 (idiopathic) 變異型被認可。
其他蕁麻疹的關聯 (Other urticarial associations)
Urticaria 也曾被記錄與下列情形相關：自體免疫性黃體酮皮膚炎 (autoimmune progesterone dermatitis)、皮癬菌病 (dermatophytosis)、念珠菌病 (candidiasis)、寄生蟲（海獸胃線蟲病，anisakiasis）、飲用通寧水 (tonic water)、尼古丁 (nicotine)、飲酒，以及 B 型肝炎疫苗接種 (hepatitis B vaccination)。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)
如上所述，urticaria 最好被視為一群共享相同臨床與組織學特徵的疾病。某些型態 urticaria（例如 allergic contact urticaria）的致病機轉已被充分了解；然而，許多 urticaria 病例的精確致病機轉仍不明朗。肥大細胞去顆粒化 (mast cell degranulation)，或許伴隨某些嗜鹼性球 (basophils) 的參與，似乎是多數類型 urticaria 途徑中的共同特徵。
在暴露於過敏原後，過敏反應所致的組織胺 (histamine) 釋放是 allergic contact urticaria 的基礎。在致敏化的病人中，一種過敏原結合到肥大細胞上的 IgE，造成去顆粒化以及組織胺、嗜酸性球趨化因子 (eosinophil chemotactic factor)、prostaglandin、leukotrienes、血小板活化因子 (platelet activating factor) 與酶類的釋放。同樣地，IgE 媒介的肥大細胞去顆粒化也是 allergic contact urticaria 致病機轉的基礎，在此型中，皮膚上過敏原的直接接觸結合到肥大細胞表面的 IgE，造成組織胺與其他發炎介質的釋放。針對 IgE 高親和力受體 (FcεRI) 或針對 IgE 本身的自體抗體 (autoantibodies)，存在於約 30% 的慢性 urticaria 病人，被命名為自體免疫性蕁麻疹 (autoimmune urticaria)，屬第二型 (type II) 過敏反應。患有物理性 urticaria 或結締組織病或自體免疫性水疱病的病人也可能有 anti-FcεRI。然而，在最後這一組病人中，其自體抗體是無功能的（不釋放組織胺），而在慢性 urticaria，這些抗體是有功能的（釋放組織胺）。第三型 (type III) 過敏反應，由循環中的抗原—抗體免疫複合體 (antigen–antibody immune complexes) 所引起，是與血清病 (serum sickness) 相關的一種 urticaria 型態的基礎。
罕見地，urticarial vasculitis 曾被記錄與惡性腫瘤相關，此關係可能是巧合。
許多病人可見低補體血症 (hypocomplementemia)，此徵象的存在與全身性侵犯以及對內皮細胞自體抗體 (autoantibodies to endothelial cells) 的高盛行率相關。患有 Schnitzler syndrome 的病人有 urticarial vasculitis 與單株 IgM 球蛋白病 (monoclonal IgM gammopathy)。肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)、ESR 升高、白血球計數升高、發燒與關節疼痛是常見的特徵。偶有病人合併淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative disorder)。此疾病在超過半數的病人中與 anti-C1q 自體抗體相關，且可能在此亞群中媒介此疾病。
Urticarial vasculitis（尤其是低補體血症變異型）常與下列各種全身性疾病相關或先於其發生，包括骨髓瘤 (myeloma)、B 型與 C 型肝炎、SLE、關節炎、間質性肺病 (interstitial lung disease)、心包炎 (pericarditis)、混合性結締組織病 (mixed connective tissue disease)、發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease)、血清病 (serum sickness)、結節性多發性動脈炎 (polyarteritis nodosa)、伴多血管炎之肉芽腫病 (granulomatosis with polyangiitis)、病毒感染、Sjögren syndrome、cryoglobulinemia、真性紅血球增多症 (polycythemia rubra vera)、對藥物的反應，以及對日光的反應。Urticarial vasculitis 也曾被記錄與懷孕、運動及古柯鹼 (cocaine) 使用相關。眼部疾病（包括葡萄膜炎 uveitis、鞏膜炎 scleritis、結膜炎 conjunctivitis 或表層鞏膜炎 episcleritis）是非常常見的特徵。患有低補體血症的病人似乎有發展為更嚴重疾病的風險。顯然，任何病人若診斷出 urticarial vasculitis，皆應啟動對潛在疾病的評估。
有越來越多的證據顯示，幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori) 感染在一部分病人的慢性 urticaria 中可能扮演致病角色，包括 urticaria 在治療後消退、並於再次感染時復發的病例。
刺激性接觸性蕁麻疹 (irritant contact urticaria) 的致病機轉尚未被充分了解，但證據顯示，由直接、非免疫媒介的接觸所致的肥大細胞去顆粒化，造成血管源性介質 (vasogenic mediators) 的釋放。同樣地，一般認為物理性蕁麻疹（熱、冷、壓力、振動、水）也是由易感個體中肥大細胞的直接效應所致。
某些研究者認為，solar urticaria 是由對一種光誘導抗原 (photo-induced antigen) 的第一型 (type I) 過敏反應所致，誘發 IgE 媒介的肥大細胞去顆粒化。一項耐人尋味的研究顯示，當以曾接受照射（使用在各特定病人中誘發病灶的同一光譜的光）的自體血清 (autologous serum) 進行激發時，多數病人 (77%) 會發生蕁麻疹性反應。此外，患有「固定型」蕁麻疹的病人，在注射經照射的血漿後，會在受光線暴露所影響的相同特定部位發生病灶。與這些觀察一致的是，某些患有嚴重 solar urticaria 的病人可藉由血漿置換 (plasma exchange) 獲得有效治療。
第三型 (type III) 過敏反應（由抗體—抗原複合體所引起）在某些 urticarial vasculitis 病人中似乎是其潛在病因；然而，在許多病人中並未發現潛在病因。較近期，由於其變異的致病機轉，urticarial vasculitis 已被某些作者排除於正式的 urticaria 疾病群之外，但基於歷史因素仍於本節中討論。
Urticaria 的切片發現是非特異性的。真皮水腫 (dermal edema) 可能輕微或嚴重，其存在係由真皮網狀層膠原纖維 (dermal reticular collagen fibers) 的分離所證實。常可見一種稀疏的真皮血管周圍與間質性混合性發炎浸潤 (perivascular and interstitial mixed inflammatory infiltrate)，由數量不等的淋巴球、嗜中性球與嗜酸性球組成 (Fig. 15.43)。血管內嗜中性球 (intravascular neutrophils) 數量增加是常見的發現，雖然這並非恆定 (Fig. 15.44)。值得注意的是，肥大細胞——在 urticaria 的致病機轉中扮演如此重要的角色——除了在慢性 urticaria 之外，似乎並未增加數量。通常，慢性 urticaria 的病灶相較於急性 urticaria 的病灶可見較多的發炎細胞。
Urticarial vasculitis 結合了 urticaria 的組織學特徵與疊加的血管損傷。此血管炎影響淺層血管叢 (superficial vascular plexus)，並顯示白血球碎裂性亞型 (leukocytoclastic subtype) 的特徵；然而，相較於典型的白血球碎裂性血管炎，其組織學發現傾向於細微且易被忽略 (Fig. 15.45)。典型表現為僅在少數切片上明顯的輕微或局灶性纖維素樣變化 (fibrinoid change)，伴隨少數嗜中性球與稀疏的核碎裂 (karyorrhexis)。某些作者已顯示內皮壞死 (endothelial necrosis) 並不常見。偶爾，可見令人印象深刻的壞死性血管炎（典型白血球碎裂性血管炎的特徵）。在某些病例，浸潤以淋巴球為主，病灶呈現淋巴球性血管炎 (lymphocytic vasculitis) 的外觀。總而言之，urticarial vasculitis 表現為一個連續譜，範圍從帶有極輕微血管損傷的 urticaria（多數病例）到明確的壞死性血管炎。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
此診斷需要謹慎的臨床對照。切片發現常非常細微：真皮水腫與稀疏的發炎浸潤可能很容易被忽略。確定診斷有時需要檢測對特定抗原的反應。其他型態的過敏反應，如節肢動物叮咬 (arthropod bite) 與藥物疹 (drug eruption)，可呈現相似的特徵，需要臨床對照以將其與 urticaria 區分。臨床對照對於將 urticarial vasculitis 與其他型態的白血球碎裂性血管炎區分是必要的。雖然 urticarial vasculitis 常合併細微的低度血管損傷，但在與其他型態血管炎的區分上不應依賴此型態。簡言之，病理學家在診斷中的角色是確認血管炎的存在。
圖 15-43：蕁麻疹 (urticaria)：(A) 在低倍檢查下，這些特徵很容易被忽略。有輕微的血管周圍浸潤，膠原纖維顯得分離；(B) 在高倍下，有水腫以及淋巴球的輕微血管周圍浸潤，並散布著嗜酸性球。
Fig. 15.43 Urticaria: (A) at low-power examination, the features are easily overlooked. There is a light perivascular infiltrate and the collagen fibers appear separated; (B) at high power, there is edema and a light perivascular infiltrate of lymphocytes with scattered eosinophils.
圖 15-44：蕁麻疹 (urticaria)：在某些病例中，血管內嗜中性球 (intravascular neutrophils) 明顯，其存在可作為診斷的線索。
Fig. 15.44 Urticaria: in some cases intravascular neutrophils are prominent, and their presence can be a clue to the diagnosis.
圖 15-45：蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)：在此病例中有嗜中性球與嗜酸性球的血管周圍浸潤，伴隨白血球碎裂 (leukocytoclasia)、細微的紅血球外滲，但無血管的纖維素樣壞死 (fibrinoid necrosis)。
Fig. 15.45 Urticarial vasculitis: in this case there is a perivascular infiltrate of neutrophils and eosinophils with leukocytoclasia, subtle extravasation of erythrocytes but no fibrinoid necrosis of blood vessels.