風濕性邊緣性紅斑 (Erythema Marginatum Rheumaticum)
Erythema marginatum rheumaticum
臨床特徵 (Clinical Features)
風濕性邊緣性紅斑 (erythema marginatum rheumaticum) 曾經是一種常見疾病，過去認為隨著對致病感染的有效抗生素治療，風濕熱 (rheumatic fever) 將僅具歷史意義。然而，過去數十年間此病況再度興起，尤其在開發中國家。1–5
Rheumatic fever 是一種免疫媒介性疾病，繼發於 Lancefield A 群 β 溶血性鏈球菌 (group A beta-hemolytic streptococcus) 感染之後。此感染導致咽炎 (pharyngitis) 與心臟炎 (carditis)。其他特徵包括多關節炎 (polyarthritis)、一種稱為 Sydenham chorea 的神經性運動障礙，以及皮下結節 (subcutaneous nodules)。6 以瓣膜疾病 (valvular disease) 為特徵的 carditis 是發病率與死亡率的主要原因。
幼年型類風濕性關節炎 (juvenile rheumatoid arthritis) 分為三種變異型：少關節型 (pauciarticular)、多關節型 (polyarticular) 與全身發病型 (systemic onset)。
- 少關節型（寡關節型，oligoarticular）以侵犯最多四個關節的關節炎為特徵。全身性表現不常見。然而葡萄膜炎 (uveitis) 經常出現。
- 多關節型表現為對稱性關節炎，典型侵犯膝、腕與踝關節。有時出現發燒與肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)。
- 全身發病型是一種嚴重變異型，其淋巴結病變 (lymphadenopathy)、發燒與皮疹先於多動脈炎 (polyarteritis) 的發生，後者最常侵犯膝、踝與腕關節。9 其他特徵可能包括 hepatosplenomegaly 與積液 (effusions)。一般而言，Still disease 一詞僅限用於此型幼年型類風濕性關節炎；然而有些作者將其用於任何一種變異型。全身型病人中多數有此特徵性皮疹，相對之下少關節型與多關節型變異型則僅有 20–40% 受影響。9
Erythema marginatum rheumaticum 是賦予 rheumatic fever 那種特殊的環狀或多環狀 (polycyclic) 疹的名稱。病灶為不癢、多發、扁平、紅斑性的斑丘疹 (maculopapules)，會在數小時內變化與擴散，且常復發。最常侵犯軀幹與近端肢體。2,7 手與臉也可能受累。4 依定義，erythema marginatum rheumaticum 與 rheumatic fever 相關，但僅出現於 1–18% 的病人。1 某些研究未能找出顯著的 HLA 相關性。3,8 然而對於某些 HLA 亞型與此病的關係有相互矛盾的報告。9
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
Rheumatic fever 的致病機轉尚未完全了解。它似乎可能源自鏈球菌感染所觸發的過敏反應 (hypersensitivity reaction)。具體而言，病人產生交叉反應的自體抗體 (autoantibodies that cross-react)
Still disease 的皮疹典型為短暫易逝 (evanescent)，特徵為淡紅斑性（鮭魚色，salmon-colored）、有時會癢的斑性疹，侵犯軀幹、四肢、頭與頸。9–12 皮疹發作與發燒發作之間常有相關性，尤其在傍晚或晚上。9,11 皮疹典型僅存在短暫期間，通常為數小時；然而有些病灶持續超過 24 小時。9,11,12 它特徵性地再度出現，不顧及其先前的分布。11 斑點常僅數毫米大小，但常融合形成較大病灶。後者有時以中央蒼白 (central pallor) 為特徵。10 此疹—可能持續數週至數年—傾向局限於輕度創傷與受壓部位。9,11
實驗室異常包括 ESR 與 C-反應蛋白 (C-reactive protein) 升高。血清免疫球蛋白也可能升高。病人常有白血球增多 (leukocytosis)
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與 ferritin 濃度升高，並可能有貧血與血小板增多 (thrombocytosis)。12 偶有病人具類風濕因子 (rheumatoid factor)，有些作者認為此代表真正的幼年型類風濕性關節炎。抗核抗體 (antinuclear antibodies) 常見於本病少關節型與多關節型變異型的病人。8 相對之下，全身發病型通常不具抗核抗體。
要預測個別病人此病的結局非常困難。約 50% 的病人症狀持續至成年。已有幼年型類風濕性關節炎進展為 SLE 的記載。13 已記載的嚴重併發症包括 uveitis、心包填塞 (cardiac tamponade)、門靜脈血栓 (portal vein thrombosis)、肝衰竭、瀰漫性血管內凝血 (disseminated intravascular coagulation)、肺實質疾病 (parenchymal lung disease) 與噬血症候群 (hemophagocytic syndrome)。14–22
儘管名為 juvenile rheumatoid arthritis，Still disease 並不限於小兒族群。文獻已充分描述成人發病型 (Fig. 15.36)。12,23–29 成人型病人可能發展出持續性丘疹與斑塊及色素沉著 (hyperpigmentation)。30 病灶主要見於臉、頸、軀幹與四肢伸側。
各種 HLA 等位基因的影響及其與 juvenile rheumatoid arthritis 的關聯一直是備受關注的領域，並產生了某些 HLA 等位基因與疾病風險之間關係的複雜圖像。37 HLA-A2、DR8、DR5 與 DPB1*0201 與生命早期少關節型疾病風險增加相關。37 雖然 B27 與 DR4 在早年可能具保護作用，這些等位基因似乎賦予生命後期較高的疾病風險。38
CD4 反應性 T 淋巴球 (CD4-reactive T lymphocytes) 是發炎滑膜中的主要細胞類型。39 如同其他自體免疫疾病，在 juvenile rheumatoid arthritis 病人的滑膜中觀察到以 Th1 細胞激素（IFN-γ 與 IFN-β）為主的產生。39,40
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
Juvenile rheumatoid arthritis 的致病機轉了解甚少。然而，各亞型似乎可能有不同的病因。因此：
- IL-2 mRNA 在少關節型 juvenile rheumatoid arthritis 中被偵測到的頻率高於多關節型。31
- 可見朝向 Th1 型細胞激素譜的轉變，伴隨血清 IFN-γ、IL-6、IL-18 與 TNF-α 濃度升高。28,31,32
- IL-18 在活化巨噬細胞與誘導 Still disease 的 TH1 細胞激素譜方面可能扮演特別關鍵的角色。28
切片發現是非特異性且多變的。常有血管周圍嗜中性球浸潤 (perivascular neutrophilic infiltrate)。10,12 在某些病例，單核細胞 (mononuclear cells) 是主要細胞類型，而在其他病例則為嗜中性球與單核細胞的混合浸潤。9,11,12 嗜中性球性脂膜炎 (neutrophilic panniculitis) 可能與本病相關。41 在成人發病型 Still disease，已描述特殊的組織學特徵，尤其見於本病有時出現的持續性丘疹與斑塊。表皮呈現單個或聚集的角化異常角質細胞 (dyskeratotic keratinocytes)(Fig. 15.37)。12,30 它們傾向主要出現於表皮上層，甚至在角質層 (stratum corneum) 中。12,30,42 其他變化包括角層下膿疱 (subcorneal pustules)、真皮上層淋巴球與嗜中性球、界面變化 (interface change)、嗜中性球性小汗腺汗腺炎 (neutrophilic eccrine hidradenitis)，以及真皮黏液素 (dermal mucin) 增加。12,30,42
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
如上所述，組織學發現是多變且非特異性的。要建立診斷需要臨床相關性 (clinical correlation)。鑑別診斷包括感染，必要時應進行培養與微生物染色。血管壁缺乏纖維素樣變化 (fibrinoid change) 與壞死可將病灶與白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 區分。Dyskeratotic cells 的存在可能提示刺激性接觸性皮膚炎 (irritant contact dermatitis)，但該疾病炎症較少且臨床表現不同。
有人提出，偵測微生物並協助構成發炎體 (inflammasome，一種啟動發炎反應的蛋白質複合體) 的核苷酸結合與寡聚化結構域 (nucleotide-binding and oligomerization domain, NOD) 樣受體 (NLR)，可能廣泛涉及自體免疫疾病，尤其涉及 Still disease。33,34
有資料顯示此病發生率正在下降並呈週期性高峰，這提出了環境因素可能在致病機轉中扮演角色的可能性。4 滑膜組織內 T 細胞寡株性擴增 (oligoclonal expansions) 的證明，提示某一抗原或某一群抗原可能觸發此病。35 然而，此類觸發因子的本質尚未被辨識。
與對照受試者相比，juvenile rheumatoid arthritis 病人的親屬中自體免疫疾病的盛行率增加，提示共享的易感基因 (susceptibility genes) 可能在 juvenile rheumatoid arthritis 與其他自體免疫疾病的致病機轉中具重要性。36
圖 15-36：成人的 Still disease：有多發性紅斑性斑點 (multiple erythematous macules)。由 J.C. Pascual, MD, Alicante, Spain 提供。
Fig. 15.36 Still disease in an adult: there are multiple erythematous macules. By courtesy of J.C. Pascual, MD, Alicante, Spain.
圖 15-37：（圖說烘焙於圖內）
Fig. 15-37 (caption embedded in image / 圖說烘焙於圖內)