Heparin
Heparin
Heparin 的不良副作用包括出血 (hemorrhage)、蕁麻疹 (urticaria)、過敏性休克 (anaphylaxis)、斑狀紅斑 (macular erythema) 及脫髮 (alopecia)。更為重要的是，病人可能發生血小板低下 (thrombocytopenia)、矛盾性血栓 (paradoxical thrombosis) 與皮膚壞死 (skin necrosis)——即 HIT 症候群 (HIT syndrome)。
臨床特徵 蕁麻疹型反應極為罕見。延遲型過敏反應 (delayed hypersensitivity reactions) 是 heparin 最常見的皮膚不良反應，發生於百分之七點五的病人。斑狀紅斑與濕疹樣病灶 (eczematous lesions) 發生於注射部位。有顯著的女性好發傾向。罕見情況下可出現水疱，極少數情況下紅斑會泛發化 (generalized)。
出血性水疱 (hemorrhagic vesicles) 亦曾於接受低分子量肝素 (low molecular weight heparin) 的病人被描述。報告中的病人為年長者，並於住院期間接受該藥物。病灶發生於遠離注射部位處，並出現於四肢。
HIT 症候群——除了定義上的血小板低下之外——其特徵為血栓形成 (thrombosis)（靜脈較動脈更為常見），此為高度罹病率與潛在死亡率的原因。靜脈血栓 (venous thrombosis) 導致多達百分之五十的病人下肢出現深部靜脈病灶，其中百分之二十五可能發生肺栓塞 (pulmonary embolism)。其他併發症包括 warfarin 引起的肢體壞疽 (warfarin-induced limb gangrene)、腎上腺出血 (adrenal hemorrhage) 與 DIC。動脈血栓 (arterial thrombosis) 較易發生於有導管置入或受外傷的動脈，並可能影響主動脈 (aorta) 與髂股動脈 (ileofemoral arteries)，導致周邊壞疽 (peripheral gangrene)、心肌梗塞 (myocardial infarction) 或中風 (stroke)。
皮膚壞死 (cutaneous necrosis) 發生於百分之十至二十的 HIT 症候群病人。注射部位為主要受侵犯處，但少數病人較遠處的區域（大腿、腹部與臀部）亦可能受影響。初始病灶為疼痛或灼熱感的紅斑性斑塊 (erythematous plaques)，隨後出現潰瘍與組織壞死。此病況好發於中年女性與肥胖者。
血小板低下與血栓栓塞 (thromboembolism) 為潛在危及生命的併發症。
致病機轉與組織學特徵 HIT 症候群源自於對血小板因子4-肝素複合物 (platelet factor 4-heparin complex) 反應所誘發的、可活化血小板的 HIT/PF4 抗體 (platelet activating HIT/PF4 antibodies)。所形成的免疫複合物 (immune complexes) 結合至血小板的 Fc 受體 (Fc receptors) 並活化血小板。此外，該抗體與表面內皮細胞的血小板因子4反應，誘發內皮細胞損傷 (endothelial cell injury) 與血栓形成。僅少數帶有 HIT 抗體的病人會發生皮膚壞死，據推測尚需有其他促血栓因子 (prothrombotic factors)，如蛋白C (protein C) 或蛋白S (protein S) 缺乏，才會發展出血栓及其後遺症。在接受未分餾肝素 (unfractionated heparin) 而非低分子量肝素的病人，不良副作用較常見且較嚴重。在一名有潛在紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus) 與抗磷脂質症候群 (antiphospholipid syndrome) 的病人，低分子量肝素曾誘發廣泛壞死。
皮膚病 (dermatoses)、脫髮 (alopecia)、多毛症 (hypertrichosis)、指甲變化 (nail changes)、皮肌炎 (dermatomyositis)、全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus)、尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)、落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)、紅斑性天疱瘡 (pemphigus erythema)，以及大疱性與黏膜類天疱瘡 (bullous and mucosal pemphigoid)。併發 penicillamine 治療的自體免疫水疱性皮膚病 (autoimmune blistering dermatoses) 與劑量無關，且特別見於合併有其他免疫媒介疾病的病人，包括類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 與全身性硬化症 (systemic sclerosis)。天疱瘡 (pemphigus) 是與 penicillamine 相關之水疱性疾患中最為常見者，其中以落葉性天疱瘡為最常遇到的變異型。疱疹樣天疱瘡 (herpetiform pemphigus) 亦曾罕見地被描述為 penicillamine 使用之併發症。其他表現——特別見於為治療 Wilson 病 (Wilson disease) 與胱胺酸尿症 (cystinuria) 而服用高劑量者——包括 penicillamine 皮膚病 (penicillamine dermopathy)、匍行性穿通性彈力纖維病 (elastosis perforans serpiginosa)、伸側表面之皮膚脆弱伴出血與粟粒疹形成 (skin fragility with hemorrhages and milia formation)、皺褶與類萎縮性斑樣變化 (wrinkling and anetoderma-like changes)、皮膚鬆弛症 (cutis laxa)，以及類彈性纖維假黃瘤外觀 (pseudoxanthoma elasticum-like appearances)。接受長期治療的病人可能表現出狀似拔毛雞外觀 (plucked-chicken appearance) 的小型黃色丘疹，或特別影響屈側的毀容性鬆弛皮膚皺褶。
斑狀紅斑的組織學特徵為海綿水腫性皮膚炎 (spongiotic dermatitis) 的表現。在淺層真皮內可見血管周圍淋巴組織球性浸潤 (perivascular lymphohistiocytic infiltrate)，並含數量不一的嗜酸性球 (eosinophils)。其淋巴球以 T 輔助細胞亞型 (T-helper subclass) 為主。
致病機轉與組織學特徵 Penicillamine 的作用為損害新形成之膠原蛋白與彈性纖維的交聯 (cross-linking)。它亦將醛類 (aldehydes) 結合至巨噬細胞 (macrophages) 表面，並結合 T 細胞上的胺基 (amine groups)，此可能代表觸發自體免疫反應的機制。促成自體免疫反應。其組織學特徵包括網狀真皮 (reticular dermis) 內異常形成的彈性纖維數量增加 (Fig. 14.85)。這些纖維增厚，於橫切面上呈現不規則鋸齒狀外觀。當以縱切面觀察時，纖維顯示出明顯的側向突起 (Figs 14.86 and 14.87)。
類似的彈性組織損傷之證據亦曾在關節囊 (joint capsules)、肺、腸道與大型彈性動脈 (large elastic arteries) 中被記載。
Heparin 引起的皮膚壞死 (Heparin-induced cutaneous necrosis) 之特徵為廣泛的淺層小血管（微血管與小靜脈，capillary and venule）血栓，並伴隨出血與壞死。是否存在白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 則不一定。
大疱性出血病灶 (Bullous hemorrhagic lesions) 為填滿外滲紅血球 (extravasated red blood cells) 的表皮內水疱 (intraepidermal blisters)。血管周圍淋巴球、組織球與嗜酸性球的存在程度不一。無白血球碎裂性血管炎。直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 檢查為陰性。
圖 14-85：Penicillamine 皮膚病 (penicillamine dermopathy)：整個網狀真皮 (reticular dermis) 中可見增厚且強烈嗜酸性的彈性纖維 (elastic fibers)。
Fig. 14.85 Penicillamine dermopathy: there are thickened, intensely eosinophilic elastic fibers throughout the reticular dermis.
圖 14-86：Penicillamine 皮膚病 (penicillamine dermopathy)：鋸齒狀外觀 (serrated appearance) 具有特徵性。
Fig. 14.86 Penicillamine dermopathy: the serrated appearance is characteristic.