Warfarin
Warfarin (coumadin) 可能與多種不良反應相關，包括出血 (hemorrhage)、脫髮 (alopecia)、蕁麻疹 (urticaria)、斑丘疹樣疹 (maculopapular eruptions)、皮膚炎 (dermatitis)、紫趾症候群 (purple toe syndrome) 以及白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)。1–8 皮膚壞死 (cutaneous necrosis) 發生於 0.01–0.1% 的病人，並可能造成嚴重的病態 (morbidity) 與顯著的死亡率 (mortality)。5
臨床特徵 (Clinical Features)
Warfarin 壞死 (warfarin necrosis) 典型於開始抗凝血治療後 3 至 6 天發生。初期出現感覺異常 (paresthesia)，隨後出現疼痛、邊界清楚、水腫且紅斑的斑塊，類似伴有紫斑 (purpura) 的橘皮樣 (peau d’orange) 外觀。1,5 之後的後遺症為大型充血性水疱 (blood-filled blisters)，會迅速崩解，並伴隨其下真皮 (dermis) 與皮下脂肪 (subcutaneous fat) 的進行性壞死。組織破壞通常相當廣泛，所造成的瘢痕極為毀容。偶爾，此病況的發作會延遲數週或數月，不過在多數情況下這反映了治療療程被中斷。9–11
此病況好發於肥胖女性 (85%)，主要侵犯乳房、臀部與大腿。2 女性占多數的原因不明。在男性，大腿與臀部同樣會受侵犯，有時陰莖也會受累。偶爾在手部可見病灶。較深層的軟組織與內臟器官不受影響。
病人幾乎無一例外都曾因血栓性靜脈炎 (thrombophlebitis)（深部靜脈栓塞，deep venous thrombosis）和／或肺栓塞 (pulmonary embolism) 而接受抗凝血治療。因心血管疾病（如心房顫動，atrial fibrillation）而接受 warfarin 治療的病人，僅極例外地會發生此病況。5
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
皮膚壞死罕見地併發於 warfarin 治療。儘管過敏反應 (hypersensitivity reactions) 與直接毒性 (direct toxicity) 曾被假設為病因因子，目前認為最重要的是促凝血 (procoagulative) 與抗凝血 (anticoagulative) 因子比例的失衡。5 除了抑制維生素 K 依賴性的凝血因子 II、VII、IX 與 X 之外，warfarin 還會降低天然存在的抗凝血物質的濃度，包括 protein C、protein S 與 antithrombin III。它首先影響 protein C，後者的半衰期極短；在凝血因子濃度被抑制而抗凝血作用尚未發揮之前，病人弔詭地處於血栓 (thrombosis) 風險增加的狀態。為何這種情況如此罕見地導致皮膚壞死，原因仍不確定。
先天性 protein C 缺乏 (congenital protein C deficiency) 在某些病人中是重要的誘發因子。這是一種相對常見的體染色體顯性 (autosomal dominant) 病況，影響人口中約 1 : 200 到 1 : 300 的比例。Protein C 在輔因子 thrombomodulin 的影響下由 thrombin 活化。5 其活化形式會去活化 factor VIIIa 與 Va，後二者會抑制 factor X 轉變為 factor Xa、以及 prothrombin 轉變為 thrombin，因而抑制凝血。5 因此 protein C 缺乏與血栓傾向相關。12 約 30% 發生 warfarin 壞死的病人有潛在的 protein C 缺乏。2 因此 warfarin 治療在一個本已 protein C 缺乏的病人身上打破了平衡。然而，此提出的機轉絕無法為多數病例提供解釋。
誘發 warfarin 壞死發展的病況包括 antithrombin III 濃度降低、lupus anticoagulant syndrome、factor V Leiden 以及 prothrombin gene mutation。19–21
在組織學上，warfarin 相關的皮膚壞死的特徵為真皮與皮下脂肪的小靜脈與小靜脈 (small veins and venules) 內的纖維蛋白血栓 (fibrin thrombi)，並伴隨廣泛的紅血球外滲 (erythrocyte extravasation)（圖 14.83 與 14.84）。在進展期病灶中，可見表皮下充血性水疱 (subepidermal blood-filled blisters)。在較陳舊的病灶中，會疊加梗塞 (infarction) 的變化；然而，血管炎 (vasculitis) 並非典型特徵。不過，曾有 warfarin 引起的白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的報告。22,23 動脈不受影響。
protein S 的後天性或先天性缺乏在少數病例中也可能具重要性。13–16 Protein S 是活化型 protein C 的維生素 K 依賴性輔因子。5 後天性 protein S 缺乏可見於腎衰竭 (renal failure) 或抗磷脂質症候群 (antiphospholipid syndrome) 病人，或正在接受血液透析 (hemodialysis) 者。17,18
導致接受 warfarin 治療的一次血栓性靜脈炎和／或肺栓塞發作，似乎具有主要的病因重要性。1,2 有人提出，血管發炎變化藉由降低內皮細胞 thrombomodulin 濃度、使 protein S 去活化、並降低纖維蛋白溶解 (fibrinolytic) 活性，而在促發血栓傾向上扮演角色。1–4 protein C 或 protein S 缺乏（遺傳性，或因 warfarin 治療而衍生）則可能代表額外的誘發因子。其他
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
相同的組織學特徵可見於多種病況，包括在無 warfarin 治療的情況下出現的抗磷脂質抗體 (antiphospholipid antibodies)、遺傳性高凝血性疾病 (hereditary hypercoagulation disorders)（factor V Leiden 突變、protein C 或 S、以及 antithrombin III 缺乏）、heparin 引起的血小板低下 (heparin-induced thrombocytopenia, HIT) 症候群，以及瀰漫性血管內凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC)。冷凝球蛋白血症 (cryoglobulinemia) 與冷凝纖維蛋白原血症 (cryofibrinogenemia) 也可能需要排除。鈣化防禦 (calciphylaxis) 可藉由缺乏血管鈣化 (vascular calcification) 來排除。診斷最終仰賴充分的臨床病理對照 (clinicopathological correlation)。
圖 14-83：Warfarin 壞死 (warfarin necrosis)：整個淺層真皮可見血栓形成的血管 (thrombosed vessels)，並伴隨表皮再生 (epidermal regeneration)。
Fig. 14.83 Warfarin necrosis: there are thrombosed vessels throughout the superficial dermis associated with epidermal regeneration.
圖 14-84：Warfarin 壞死 (warfarin necrosis)：圖 14.83 的高倍視野。
Fig. 14.84 Warfarin necrosis: high-power view of Fig. 14.83.