藥物誘發性偽淋巴瘤 (Drug-induced Pseudolymphoma)
藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)
臨床特徵 (Clinical Features)
藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma) 包括對全身性投予藥物的偽淋巴瘤樣反應 (pseudolymphomatous reactions)（即淋巴瘤樣藥物疹，lymphomatoid drug eruption），以及與局部投予藥劑相關、頻率低得多的接觸型變異（即淋巴瘤樣接觸性皮膚炎，lymphomatoid contact dermatitis）。1–3
組織學特徵 (Histologic Features)
膿疱 (pustules) 位於角質層下 (subcorneal) 與／或表皮內 (intraepidermal) 的位置，有時除了大量嗜中性球 (neutrophils) 外還含有少數棘層鬆解性角質形成細胞 (acantholytic keratinocytes)（圖 14.69 與 14.70）。3,9 背景通常可見明顯的海綿水腫 (spongiosis)。真皮乳頭 (dermal papillae) 常呈水腫，偶爾以表皮下水疱形成 (subepidermal vesiculation) 為特徵。淺層真皮一般可見由淋巴球與組織球 (histiocytes) 構成的血管周圍浸潤，伴隨顯著的嗜中性球與數量不等的嗜伊紅性球 (eosinophils)。在相當比例的病例中，白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 可能為其特徵。3,9,11
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
鑑別診斷包括膿疱性乾癬 (pustular psoriasis)、角質層下膿疱性皮膚病 (subcorneal pustular dermatosis)、IgA 天疱瘡 (IgA pemphigus)、膿疱性壞死性血管炎 (pustular necrotizing angiitis)，以及急性
淋巴瘤樣藥物疹 (lymphomatoid drug eruptions) 常為 T 細胞型，不過 B 細胞型淋巴瘤樣藥物疹亦已被認識。T 細胞變異又分為抗癲癇藥相關 (anticonvulsant-related) 與非抗癲癇藥相關 (nonanticonvulsant-related) 兩種變異。2
抗癲癇藥相關 T 細胞淋巴瘤樣藥物疹典型在開始治療後數週至數月內發生。病人表現為發熱 (pyrexia)、淋巴結病變 (lymphadenopathy)，並出現單發或全身性病灶，由紅斑性、麻疹樣 (morbilliform) 斑丘疹、斑塊、結節或腫瘤所組成，常伴隨白血球增多 (leukocytosis)、循環中的 Sézary 細胞 (Sézary cells)、嗜伊紅性球增多 (eosinophilia)、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)，以及程度不等的肝功能異常（圖 14.71）。2,4–16 亦曾描述水疱 (vesicles) 與紫斑性病灶 (purpuric lesions)。14 罕見可見類 Sézary 症候群樣 (Sézary syndrome-like) 表現。17 已被牽連的抗癲癇藥有多種，包括 phenytoin、primidone、mephenytoin、carbamazepine、phenobarbital 與 trimethadione。2
非抗癲癇藥相關之偽淋巴瘤樣反應表現類似，呈現單發病灶或多發性丘疹、斑塊與結節。
657 Drug-induced pseudolymphoma
相關藥物包括抗高血壓藥 (antihypertensives)、抗憂鬱藥 (antidepressants)、鎮靜劑 (tranquilizers)、beta blockers、calcium channel blockers、利尿劑 (diuretics)、NSAIDs、抗生素 (antibiotics)、tyrosine kinase inhibitors，以及 ciclosporine。2,18–27 亦曾記載類 Sézary 症候群樣表現。28
淋巴瘤樣接觸性皮膚炎 (lymphomatoid contact dermatitis) 少見得多，通常代表對某接觸性過敏原 (contact allergen) 的 T 細胞反應，組織學上呈現令人聯想到蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides) 的特徵。2,29–41 病人表現為搔癢、局限至全身性的鱗屑性丘疹與斑塊。2 已被牽連的抗原有多種，包括火柴盒摩擦面抗原 (matchbox striking surface antigens)、ethylenediamine dihydrochloride、isopropyl-diphenylenediamine、磷 (phosphorus)、鎳 (nickel)、金 (gold)、cobalt naphthenate、para-phenylenediamine、methylisothiazolinone、methylchoroisothiazolinone/methylisothiazolinone 與 paraben mix、紡織染料 (textile dyes)，以及馬桶座上的奇異木材 (exotic wood)。
B 細胞淋巴瘤樣藥物反應 (B-cell lymphomatoid drug reaction) 罕見，但曾被描述與 fluoxetine hydrochloride、amitriptyline hydrochloride 與 levofloxacin 相關。2,21,22,42 病人表現為孤立性結節、多發性浸潤性斑塊或多發性丘疹。
B 細胞淋巴瘤樣接觸反應 (B-cell lymphomatoid contact reactions) 可見於金與鎳製耳環 (gold and nickel earrings)。病人在穿洞部位表現為一個或多個堅實的紅斑性結節。43–45
B 細胞（較少見為 T 細胞）的偽淋巴瘤樣反應可能在刺青 (tattoos) 內發展。46–52 局限於刺青處的丘疹與結節，於刺青施作後數月至數年出現。最常見的元兇為紅色顏料 (red pigment)，不過亦曾報告對藍、綠、黑色染料的反應。49,50,52 在此類反應中，金屬與有機合成顏料皆被認為是抗原。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
淋巴瘤樣藥物反應 (lymphomatoid drug reactions) 的致病機轉尚未完全闡明，但一般認為繼發於免疫失調 (immune dysregulation)。27,53 研究顯示，與藥物誘發性偽淋巴瘤相關的藥物在體內 (in vivo) 與體外 (in vitro) 皆能誘導 T 細胞增殖並抑制抑制性 T 細胞 (suppressor T cells)。53,54 此可能導致輔助性 T 細胞 (helper T cells) 與 B 細胞增加，分別造成 T 細胞與 B 細胞偽淋巴瘤。
藥物誘發性 T 細胞偽淋巴瘤 (drug-induced T-cell pseudolymphoma) 最常表現為緻密的淺層血管周圍 (perivascular) 或帶狀 (bandlike) 浸潤，由淋巴球、組織球，以及具不規則、增大且深染核 (hyperchromatic nuclei) 的非典型淋巴樣細胞 (atypical lymphoid cells) 所組成（圖 14.72–14.76）。55 可見腦回狀 (cerebriform) 變異，且常伴隨表皮趨向性 (epidermotropism)。然而，令人聯想到蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides) 的 Pautrier 樣微膿瘍 (Pautrier-like microabscesses) 僅偶爾被辨識出。嗜伊紅性球常很明顯，且表皮常顯示顯著的海綿水腫 (spongiosis)。亦可見巨細胞 (giant cells)、組織球聚集，以及上皮樣肉芽腫 (epithelioid granulomata)。亦可能遇到緻密結節狀與腫瘤樣的變異，
更傾向於指向退行性 T 細胞淋巴瘤 (anaplastic T-cell lymphoma)（圖 14.77–14.79）。罕見曾描述類毛囊黏蛋白沉積 (follicular mucinosis-like) 變異。22 浸潤亦可能呈現顯著的血管中心性 (angiocentric) 模式，伴有眾多免疫母細胞 (immunoblasts)。56 亦曾報告一例繼發於 clindamycin 的 AGEP，其組織學上類似淋巴瘤樣藥物反應。57
658 Cutaneous adverse reactions to drugs
藉由免疫組織化學 (immunohistochemistry)，此浸潤由 CD3+ T 細胞構成。CD4+ 細胞通常多於 CD8+ 型，而 CD20+ B 細胞則極為稀少或缺如。然而曾描述一種在以 gemcitabine 與 infliximab 治療後出現的 CD8+ 變異。58,59 亦曾描述 CD30 表現，導致與退行性大細胞淋巴瘤 (anaplastic large cell lymphoma) 或淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis) 混淆。11,24,27,56,59,60
已報告的 TCR 基因重排 (TCR gene rearrangement) 研究僅在極少數病人中揭示出單株性族群 (clonal population)。5,6,12,14
淋巴瘤樣接觸性皮膚炎最常令人聯想到蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides)，其特徵為由非典型淋巴球與組織球構成的淺層真皮帶狀浸潤，並伴有程度不等的淋巴球
表皮趨向性 (epidermotropism)。表皮典型呈棘層肥厚 (acanthotic)，有時可能出現海綿水腫 (spongiosis)。
免疫組織化學分析僅在少數病例中被報告。非典型淋巴球通常表現 CD3 與 CD4，且不喪失 CD5 與 CD7。曾記載一種以 CD8 為主的變異。34
在少數已記載 TCR 基因重排的病例中，多數揭示為多株性 (polyclonal) 模式，而真正的單株性條帶 (monoclonal bands) 則屬罕見。31,34,36,61
B 細胞淋巴瘤樣藥物反應 (B-cell lymphomatoid drug reactions) 的特徵為結節狀或瀰漫性的全真皮浸潤 (pandermal infiltrate)，常伴隨延伸至皮下脂肪 (subcutaneous fat)。此浸潤由淋巴球與組織球構成，伴有
659 Specific drug reactions
伴有瀰漫性紅斑性丘疹或膿疱性／水疱性皮膚病，可進展為剝脫性皮膚炎 (exfoliative dermatitis)。5 橫向白色指甲條紋 (transverse white nail striations) 可能為其特徵。5 罕見可發生 TEN。8 亦曾報告刺激性指甲皮膚炎 (irritant nail dermatitis)。9 砷 (arsenic) 暴露的慢性併發症包括色素障礙與皮膚腫瘤。病人罹患內臟惡性腫瘤 (internal malignancies) 的風險亦增加。1,7 其他全身性表現包括動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)、肝纖維化 (hepatic fibrosis)、周邊神經病變 (peripheral neuropathy)、呼吸道疾病與糖尿病 (diabetes mellitus)。7
砷中毒 (arsenicism) 的特徵為「塵土路上的雨滴」(‘rain drops on a dusty road’) 外觀，病人發生含有色素脫失 (hypopigmentation) 灶與較深色素區域的色素增加性斑點 (hyperpigmented macules)。7,10–12 病灶常見於軀幹，以及色素濃重的區域，例如乳暈 (areola) 與屈側皺褶 (flexural creases)。3 此皮膚色素變化在亞洲人群中尤為常見。3
掌蹠角化症 (Palmar and plantar keratoses) 常見，於暴露後 2 年或以上出現。5 經過多年後，它們可能與惡性轉化 (malignant transformation) 相關。7
皮膚腫瘤為晚期表現，常為多發性，且特別好發於非日曬部位。可能發展出 Bowen disease、鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 與表淺型基底細胞癌 (superficial basal cell carcinoma)。1,2
具有砷暴露證據的病人應接受內臟惡性腫瘤之檢查，尤其是肺癌、膀胱癌與腎癌。7,13,14 偶有報告記載砷與肝臟血管肉瘤 (hepatic angiosarcoma) 之間的關聯。15,16
伴有數量不等的漿細胞 (plasma cells) 與嗜伊紅性球。有絲分裂象 (mitoses) 有時眾多。母細胞 (blasts) 常存在，且可見具有生發中心 (germinal centers) 的淋巴濾泡 (lymphoid follicles)。
藉由免疫組織化學，大多數淋巴球為 CD20+ B 細胞，不過亦存在一亞群 CD3+ T 細胞。辨識出 CD21+ 濾泡樹突細胞 (follicular dendritic cells) 可能有助於確認發育不良之濾泡的存在。Kappa 與 lambda 免疫組織化學一律未顯示輕鏈限制 (light chain restriction) 的證據。
刺青相關之偽淋巴瘤 (tattoo-associated pseudolymphomas) 可為 B 細胞或 T 細胞型，以 B 細胞模式較為常見。除上述特徵外，於細胞外及巨噬細胞 (macrophages) 內可見刺青色素 (tattoo pigment)。罕見可見苔癬樣 (lichenoid) 浸潤。50
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
皮膚淋巴瘤 (cutaneous lymphoma) 與藥物誘發性偽淋巴瘤之間的區別可能極為困難。傾向於藥物誘發過程而非蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides) 的特徵包括空泡變性 (vacuolar alteration)、角質形成細胞壞死 (keratinocyte necrosis)、海綿水腫 (spongiosis) 與真皮乳頭水腫 (papillary dermal edema)。53 然而，兩者在組織學上可有相當程度的重疊，且偶見的 TCR 基因重排 (TCR gene rearrangement) 使得密切的臨床病理對照 (clinicopathological correlation) 成為必要。若懷疑為皮膚偽淋巴瘤，最有效的鑑別方式為停用可疑藥物。在任何未預期的淋巴瘤病例中，務必進行對照，以免反應性病況 (reactive conditions) 接受不適當的淋巴瘤治療，此點至關重要。真正的皮膚淋巴瘤亦可能為藥物誘發，例如與用於治療多發性硬化症 (multiple sclerosis) 的 fingolimod 相關之 CD30(+) 退行性大細胞淋巴瘤 (anaplastic large cell lymphoma) 的案例。51a
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
砷致癌 (arsenic carcinogenesis) 的機轉是多因子的。砷在代謝過程中被甲基化 (methylated)。6 此產生自由基 (free radicals)，會損傷 DNA、促成染色體畸變 (chromosomal aberrations)，並增加姊妹染色分體交換 (sister chromatid exchange)。7 砷亦損害 DNA 修復過程並減弱 p53 活性。17 對於調控細胞增殖與分化至關重要的轉錄因子、細胞激素 (cytokines) 與細胞訊號傳遞路徑亦受砷影響，導致不受控的細胞生長與去分化 (de-differentiation)。7,17,18 甲基化能力下降與特定的 NALP2 多型性 (polymorphism) 與發展出砷相關皮膚病灶的風險增加有關。19,20
組織學上，皮膚色素增加 (cutaneous hyperpigmentation) 顯示黑色素 (melanin) 合成增加，過多的色素存在於表皮的所有層級。3 無黑色素細胞增生 (melanocytic proliferation) 的證據。因砷暴露而產生的皮膚癌在組織學上未顯示可資區別的特徵，於別處描述。
圖 14.69：急性泛發性發疹性膿疱病 (acute generalized exanthematous pustulosis)：有一角質層下膿疱 (subcorneal pustule)。真皮呈強烈發炎。
Fig. 14.69 Acute generalized exanthematous pustulosis: there is a subcorneal pustule. The dermis is intensely inflamed.
圖 14.71：藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)：此病人在以 phenytoin 治療後發生斑丘疹 (maculopapular eruption)。
Fig. 14.71 Drug-induced pseudolymphoma: this patient developed a maculopapular eruption following treatment with phenytoin.
圖 14.72：藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)：有一非典型的淺層血管周圍淋巴球浸潤。注意明顯的表皮趨向性 (epidermotropism)。組織學特徵令人聯想到蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides)。
Fig. 14.72 Drug-induced pseudolymphoma: there is an atypical superficial perivascular lymphocytic infiltrate. Note the marked epidermotropism. The histological features are suggestive of mycosis fungoides.
圖 14.73：藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)：淋巴球被發育良好的回縮人工假象 (retraction artifact) 所環繞，並有一小型 Pautrier 微膿瘍 (Pautrier microabscess)。
Fig. 14.73 Drug-induced pseudolymphoma: the lymphocytes are surrounded by a welldeveloped retraction artifact and there is a small Pautrier microabscess.
圖 14.74：Carbamazepine 誘發性偽淋巴瘤 (carbamazepine-induced pseudolymphoma)：在此例中，有一緻密的帶狀上真皮淋巴球浸潤。
Fig. 14.74 Carbamazepine-induced pseudolymphoma: in this example, there is a dense bandlike upper dermal lymphocytic infiltrate.
圖 14.75：Carbamazepine 誘發性偽淋巴瘤 (carbamazepine-induced pseudolymphoma)：有明顯的淋巴球非典型性 (lymphocytic atypia)。可見腦回狀細胞 (cerebriform cells)。其特徵非常令人聯想到斑塊期蕈狀肉芽腫 (plaque stage mycosis fungoides)。
Fig. 14.75 Carbamazepine-induced pseudolymphoma: there is marked lymphocytic atypia. Cerebriform cells are present. The features are very suggestive of plaque stage mycosis fungoides.
圖 14.76：Carbamazepine 誘發性偽淋巴瘤 (carbamazepine-induced pseudolymphoma)：診斷取決於審慎的臨床病理對照 (clinicopathological correlation)。
Fig. 14.76 Carbamazepine-induced pseudolymphoma: diagnosis depends on careful clinicopathological correlation.
圖 14.77：藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)：此非常緻密的真皮浸潤在以一種抗憂鬱藥 (antidepressant) 治療後發生。當時存在多發性皮膚結節。
Fig. 14.77 Drug-induced pseudolymphoma: this very dense dermal infiltrate developed following treatment with an antidepressant. Multiple cutaneous nodules were present.
圖 14.78：藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)：可見散在的多核巨細胞 (multinucleated giant cells)。
Fig. 14.78 Drug-induced pseudolymphoma: scattered multinucleated giant cells are evident.
圖 14.79：藥物誘發性偽淋巴瘤 (drug-induced pseudolymphoma)：有明顯的淋巴球非典型性 (lymphocytic atypia)。停藥後結節消退。
Fig. 14.79 Drug-induced pseudolymphoma: there is marked lymphocytic atypia. The nodules melted away following withdrawal of drug.