發疹型反應 (Exanthematous Reactions)
臨床特徵 (Clinical Features)
- 發疹型 (exanthematous，亦稱 morbilliform、maculopapular) 反應是最常見的藥物不良反應，占所有皮膚反應的 51% 至 95%，並可模擬多種感染性疾病，包括猩紅熱 (scarlet fever)、麻疹 (measles) 與德國麻疹 (rubella)（圖 14.1 與 14.2）。1–5 病人表現為紅斑性斑疹 (erythematous macules) 與丘疹 (papules)，這些病灶可能融合或呈迴旋狀／多環狀 (gyrate/polycyclic)。有時會出現搔癢 (pruritus)、低度發燒 (low-grade fever) 與嗜伊紅性白血球增多 (eosinophilia)。2 皮疹常呈對稱性，通常出現於軀幹與四肢，或壓迫與外傷部位。1 手掌與腳掌有時會受侵犯，但黏膜通常不會被侵犯。
- 發疹型皮疹通常於開始用藥後 1–2 週內出現。1 偶爾，皮疹會延遲發生，甚至可能在停藥後才出現。1,6 在較嚴重的病人中，皮疹可能進展為紅皮症 (erythroderma，即剝脫性皮膚炎 [exfoliative dermatitis])，此時紅斑變得全身性，且常伴隨脫屑 (scaling)。7 發疹型藥物反應的緩解以脫皮 (exfoliation) 為特徵，有時隨後出現發炎後色素增加或減少 (postinflammatory hyper- or hypopigmentation)。1
- penicillin、sulfonamides、ampicillin、amoxicillin、phenylbutazone、isoniazid、barbiturates、phenytoin、carbamazepine、benzodiazepines、gold 與 trimethoprim 特別容易被歸咎，但廣泛的各種藥物都可誘發發疹型藥物疹。1,8–11 罹患傳染性單核球增多症 (infectious mononucleosis) 的病人，在接受 ampicillin 或 amoxicillin 治療後有發生發疹型反應的風險。12 膳食補充品 (dietary supplements) 亦可誘發類似的皮膚皮疹。13
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- 發疹型藥物反應的致病機轉尚未完全明瞭，雖然在多數病例中很可能是細胞毒性 T 細胞媒介 (cytotoxic T-cell-mediated) 的反應（見下文）。
- 組織學特徵通常很細微。雖然表皮可能看似正常，但局部角化不全 (focal parakeratosis) 常常出現。特徵性的變化包括淋巴球外移 (lymphocytic exocytosis) 伴隨輕度海綿水腫 (mild spongiosis)，典型上伴有基底細胞液化變性 (basal cell liquefactive degeneration) 及少數異常角化 (dyskeratotic) 角質細胞（圖 14.3–14.7）。14,15 在某些病例中，組織學上看不到界面變化 (interface change)。真皮顯示淋巴球與組織球 (histiocytes) 的血管周圍浸潤，伴隨數量不等的嗜伊紅性白血球。嗜伊紅性白血球——雖然在文獻中常被強調為藥物反應的重要特徵——但依我們的經驗，它們可能非常稀少甚至完全缺如。有時可見明顯水腫，尤其在臨床上有蕁麻疹性 (urticarial) 成分時。在含有紫斑性 (purpuric) 成分的病灶中，紅血球外滲 (red cell extravasation) 也可能是一項特徵。
- 經免疫組織化學，這些淋巴球主要為 CD3+ T 細胞，在淺層血管周圍浸潤中以 CD4+ 細胞為主。16 位於真皮–表皮交界處 (dermal–epidermal junction) 及表皮內的淋巴球，由大約等量的 CD4+ 與 CD8+ 型態組成。16–21 後者這些細胞經常表現人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA)-DR，且其中一個亞群亦表現 CD25。21 其中混雜有 T 輔助型 Th1 與 Th2 細胞。20 偶爾，浸潤幾乎完全由 CD4+ 淋巴球組成；相反地，在人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性病人中，浸潤可能僅由 CD8+ 細胞組成。16,19 亦可見 CD1a+ 樹突細胞 (dendritic cells) 與 CD68+ 組織球。20
- 可辨識出 CD56+ 自然殺手 (natural killer, NK) 細胞。19 由 perforin 與 granzyme B 媒介的細胞毒性途徑已被證實在發疹型藥物反應中特別重要。18,20,21 Fas/Fas-L 細胞毒性機轉則不被認為具有相關性。16
- 藥物誘發紅皮症的特徵相當非特異性，包括角化不全 (parakeratosis) 與乾癬樣增生 (psoriasiform hyperplasia)，有時伴隨輕度海綿水腫。真皮慢性發炎細胞浸潤中可辨識出嗜伊紅性白血球。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 發疹型藥物不良反應在移植病人中是常見的特徵，這些病人通常服用多種藥物，因此必須與急性移植物對抗宿主病 (acute GVHD) 區別。實際上，兩者即使不是無法區分，也往往難以區分，雖然嗜伊紅性白血球的存在可能傾向藥物反應。
圖 14-1：發疹型藥物反應 (Exanthematous drug reaction)：因 ampicillin 引起、典型的下肢紅斑性斑丘疹皮疹 (erythematous maculopapular eruption)。承蒙倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology, London, UK) 提供。
Fig. 14.1 Exanthematous drug reaction: typical erythematous maculopapular eruption on the lower extremities due to ampicillin. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 14-2：發疹型藥物反應 (Exanthematous drug reaction)：與 amoxicillin 治療相關、腹部較廣泛的病灶。承蒙倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology, London, UK) 提供。
Fig. 14.2 Exanthematous drug reaction: more extensive lesions on the abdomen associated with amoxicillin therapy. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 14-3：發疹型藥物反應 (Exanthematous drug reaction)：因 penicillin 引起的早期病灶，顯示輕微界面變化 (interface change)、海綿水腫 (spongiosis) 與淋巴球外移 (lymphocytic exocytosis)。可見淺層血管周圍淋巴球浸潤，並有一兩個漿細胞 (plasma cells)。
Fig. 14.3 Exanthematous drug reaction: early lesion due to penicillin showing slight interface change, spongiosis, and lymphocytic exocytosis. There is a superficial perivascular lymphocytic infiltrate, and one or two plasma cells are present.
圖 14-4：發疹型藥物反應 (Exanthematous drug reaction)：在此例（因 carbamazepine 治療所致），可見海綿水腫 (spongiosis)、異常角化 (dyskeratosis) 與界面變化 (interface change)，並伴隨淋巴球外移 (lymphocytic exocytosis)。
Fig. 14.4 Exanthematous drug reaction: in this example, due to carbamazepine therapy, there is spongiosis, dyskeratosis, and interface change associated with lymphocytic exocytosis.
圖 14-5：發疹型藥物反應 (Exanthematous drug reaction)：低倍視野顯示局部角化不全 (focal parakeratosis)、輕度棘層肥厚 (mild acanthosis)，以及上真皮層大量發炎細胞浸潤。
Fig. 14.5 Exanthematous drug reaction: low-power view showing focal parakeratosis, mild acanthosis, and a heavy upper dermal inflammatory cell infiltrate.
圖 14-6：發疹型藥物反應 (Exanthematous drug reaction)：在此高倍視野中，可見角化不全 (parakeratosis)、局部海綿水腫 (focal spongiosis) 與淋巴球外移 (lymphocytic exocytosis)。可見大量真皮浸潤，並有一兩個嗜伊紅性白血球 (eosinophils)。
Fig. 14.6 Exanthematous drug reaction: in this high-power view, there is parakeratosis, focal spongiosis and lymphocytic exocytosis. A heavy dermal infiltrate is present with one or two eosinophils.
圖 14-8：蕁麻疹性藥物反應 (Urticarial drug reaction)：高倍視野顯示以血管周圍為主的淋巴組織球浸潤 (lymphohistiocytic infiltrate)，並有一兩個嗜伊紅性白血球 (eosinophils)。
Fig. 14.8 Urticarial drug reaction: high-power view showing a predominately perivascular lymphohistiocytic infiltrate with one or two eosinophils.