腸病性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis Enteropathica)
腸病性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis enteropathica)
臨床特徵 (Clinical Features)
腸病性肢端皮膚炎 (acrodermatitis enteropathica) 為一種罕見的、體染色體隱性遺傳 (autosomal recessive) 的鋅吸收不良 (zinc malabsorption) 疾病，主要侵犯嬰兒，且對飲食中補充鋅的反應極為顯著。1–4 其表現為腹瀉、口炎 (stomatitis)、易怒及生長遲滯 (failure to thrive)，並伴有紅斑性、鱗屑性與結痂性病灶，併有水疱 (vesicles)、膿疱 (pustules) 與糜爛 (erosions)，主要侵犯四肢、會陰部及孔周 (periorificial) 區域 (Figs 13.199 與 13.200)。亦曾有明顯大疱性 (frankly bullous) 病灶之描述。5 也可能出現非瘢痕性禿髮 (nonscarring alopecia)。其他特徵包括甲營養不良 (nail dystrophy)、傷口癒合延長、impetiginization（膿痂疹化）、身材矮小、精神症狀及畏光 (photophobia)。1–7 角膜病灶及視力下降亦曾在例外情況下被報告。8,9 患者也容易發生感染，尤其是細菌與真菌感染，這說明了
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這些變化不僅起因於鋅缺乏，也起因於包括 isoleucine 在內的支鏈胺基酸 (branched chain amino acids) 之缺乏。63,64 此乃由這些患者所接受的低蛋白飲食所誘發。腸病性肢端皮膚炎亦曾在與 HIV 感染相關的情況下被描述。65
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
腸病性肢端皮膚炎的表現乃由腸道對鋅之吸收不足所致。此疾病的機轉涉及一種鋅運輸蛋白 (zinc transporting protein) 的缺陷。針對編碼鋅運輸重要蛋白之基因（包括 SLC30A4 與 ZNT4）的初步研究，並未顯示與此疾病有關聯。66–68 較近期，腸病性肢端皮膚炎的基因已被定位於第 8q24.3 號染色體上。69 此基因被命名為 SLC39A4，編碼一種富含 histidine 的跨膜蛋白 (transmembrane protein)，稱為 hZIP4，參與鋅之攝取。70–76 腸病性肢端皮膚炎中的突變亦會影響纖維母細胞 (fibroblasts) 中的鋅代謝，並降低 5′-nucleotidase 的活性。78,79 迄今已描述了此基因中超過 30 種不同的突變，與腸病性肢端皮膚炎有關。75–77,80–84 絕大多數患者帶有 SLC39A4 的同型合子 (homozygous) 或複合異型合子 (compound heterozygous) 突變。然而，有些患者並無此種可辨識的基因突變，顯示其他遺傳因素可能在此疾病中扮演致病角色。75
正常鋅濃度對維持免疫系統之完整性的重要性。10–13 此疾病可持續至成年，或罕見地於成年期首次被診斷。14–16 一種後天性 (acquired) 變異型可併發於人工餵養、或罕見地併發於母乳餵養的嬰兒，無論足月或早產。17–28 此乃由於母乳中鋅濃度低，繼發於鋅由母體血清攝取至乳房之缺陷。28 在早產兒中，此問題因鋅在腸胃道吸收低、以及在懷孕最後 10 週由母體傳輸至胎兒的鋅體內儲存量低而加劇。28,29
許多其他伴有後天性鋅缺乏的情況，已被發現與腸病性肢端皮膚炎的徵象與症狀相關，包括 Crohn disease、酒精性肝硬化 (alcoholic cirrhosis)、酒精性胰臟炎 (alcoholic pancreatitis)、腸繞道手術 (intestinal bypass operation)、血液惡性腫瘤之化療、神經性厭食症 (anorexia nervosa)、淋巴瘤 (lymphoma)、biotin 缺乏、透析 (dialysis)、囊狀纖維化 (cystic fibrosis)、Hartnup disease、必需脂肪酸缺乏 (essential fatty acid deficiency)、citrullinemia、ornithine transcarbamylase 缺乏、全靜脈高營養 (total intravenous hyperalimentation) 之後，以及乳糜瀉 (celiac disease)。9,30–55 在若干胺基酸代謝異常 (aminoacidopathies) 與有機酸血症 (organic acidemias) 中，亦曾描述類似之表現。後者包括 methylmalonic acidemia、propionic acidemia、glutaric aciduria type I 及 nonketotic hyperglycinemia。56–62
腸病性肢端皮膚炎中感染的機轉與鋅缺乏所致之免疫系統改變有關。12,13 鋅對淋巴球 (lymphocytes)、嗜中性球 (neutrophils)、巨噬細胞 (macrophages)、NK 細胞之發育與功能以及細胞激素 (cytokine) 之產生至關重要。鋅亦具有抗氧化劑 (antioxidant) 之功能，並可防止自由基 (free radicals) 所造成的細胞損傷。13 淋巴球減少 (lymphopenia) 與胸腺萎縮 (thymic atrophy) 為腸病性肢端皮膚炎中常見之發現，乃由於骨髓中 B 細胞與 T 細胞前驅細胞之喪失所致。鋅缺乏誘發由糖皮質素 (glucocorticoids) 媒介之細胞凋亡 (apoptosis)，導致淋巴球生成 (lymphopoiesis) 下降。
組織病理因病灶演進之階段而異。85 極早期病灶顯示細微之變化，包括局灶性角化不全 (focal parakeratosis) 與正角化 (orthokeratosis) 交替出現。隨著病灶進展，角化不全變得更為明顯且融合 (confluent)，且顆粒層 (stratum granulosum) 減少或消失。表皮上層的角質細胞 (keratinocytes) 顯示明顯的細胞質蒼白 (cytoplasmic pallor) (Figs 13.201 與 13.202)。此外尚有局灶性海綿水腫 (focal spongiosis)。角化不良細胞 (dyskeratotic cells) 罕見。
630 退化性與代謝性疾病 (Degenerative and metabolic diseases)
在晚期階段可見細胞質空泡化 (cytoplasmic vacuolation) 與壞死 (necrosis)，可能導致表皮內水疱 (intraepidermal vesicles)，偶爾進展為水疱 (blister) 形成。86,87 可見角質下膿疱 (subcorneal pustules)，通常代表繼發感染。曾有一例非典型的大疱性腸病性肢端皮膚炎 (bullous acrodermatitis enteropathica) 併有苔癬樣浸潤 (lichenoid infiltrate) 之報告。88
臀部及四肢遠端 (Fig. 13.203)。3 患者最常於六十多歲（中位數 52 歲）出現劇烈紅斑 (intense erythema)，並進展為易破裂並形成結痂的鬆弛性大疱 (flaccid bullae)。11,15 曾描述過一例罕見的小兒病例。16 壓力、摩擦與外傷偶爾被指出可誘發此皮疹。8 中央癒合並具活動性邊緣，產生環狀 (annular) 與匍行性 (serpiginous) 病灶。病灶常伴疼痛與搔癢。
消退後隨之出現發炎後色素過度沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)。個別病灶通常持續 1–2 週，且其特徵為任一時間點皆可見到處於不同演進階段之病灶。8,15
其他特徵可能包括口炎 (stomatitis)、口角炎 (angular cheilitis)、眼瞼炎 (blepharitis)、結膜炎 (conjunctivitis)、落髮及甲變化。9–11 實驗室檢查常顯示異常的葡萄糖耐受試驗 (glucose tolerance test)、正色素正球性貧血 (normochromic normocytic anemia)、低蛋白血症 (hypoproteinemia)、低白蛋白血症 (hypoalbuminemia) 及低胺基酸血症 (hypoaminoacidemia)。9,17 在一個已報告的系列中，96% 的患者偵測到低胺基酸濃度。18 然而，在較大型的系列中，胺基酸濃度偏低之患者百分比較低，介於 41% 至 78% 之間。10,11 胺基酸濃度偏低之患者可能對靜脈補充 (intravenous replacement) 有反應。19
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
在組織學上，腸病性肢端皮膚炎與壞死溶解性遊走性紅斑 (necrolytic migratory erythema) 及糙皮病 (pellagra) 無法區分。在壞死溶解性肢端紅斑 (necrolytic acral erythema) 中亦可見到非常相似之組織學特徵，後者發生於 C 型肝炎 (hepatitis C) 感染患者的足背與小腿。89–91 其病灶為紅斑性、乾癬樣斑塊 (psoriasiform plaques)，且血清與病灶之鋅濃度下降已與此情況相關聯。91,92 表皮上層角質細胞之明顯蒼白 (prominent pallor) 亦可見於乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase) M 次單元缺乏症中。93,94 後者之皮膚表現被描述為每年復發性肢端紅斑 (annually recurring acroerythema)。95
圖 13-199：腸病性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis enteropathica)：呈特徵性分布的廣泛結痂性糜爛 (crusted erosions)。承蒙 Z.S. Tannous 醫師惠予，美國波士頓哈佛醫學院 (Harvard Medical School, Boston, USA)。
Fig. 13.199 Acrodermatitis enteropathica: extensive crusted erosions in a characteristic distribution. By courtesy of Z.S. Tannous, MD, Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 13-200：腸病性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis enteropathica)：此嬰兒呈現非常廣泛的侵犯，伴有大範圍糜爛 (widespread erosion)。承蒙 Z.S. Tannous 醫師惠予，美國波士頓哈佛醫學院 (Harvard Medical School, Boston, USA)。
Fig. 13.200 Acrodermatitis enteropathica: in this infant, there is very extensive involvement with widespread erosion. By courtesy of Z.S. Tannous, MD, Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 13-201：腸病性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis enteropathica)：低倍視野顯示角化過度 (hyperkeratosis) 及右側明顯的表皮嗜伊紅性 (epidermal eosinophilia)。
Fig. 13.201 Acrodermatitis enteropathica: low-power view showing hyperkeratosis and marked epidermal eosinophilia on the right side.
圖 13-202：腸病性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis enteropathica)：此高倍視野可見角質細胞壞死 (keratinocyte necrosis)。
Fig. 13.202 Acrodermatitis enteropathica: keratinocyte necrosis is seen in this high-power view.
圖 13-203：壞死溶解性遊走性紅斑 (Necrolytic migratory erythema)：注意呈特徵性分布的劇烈紅斑 (intense erythema)。承蒙倫敦皮膚病學研究所惠予，英國 (Institute of Dermatology, London, UK)。
Fig. 13.203 Necrolytic migratory erythema: note the intense erythema in a characteristic distribution. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.