黑色棘皮症 (Acanthosis Nigricans)
臨床特徵 (Clinical Features)
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黑色棘皮症 (acanthosis nigricans) 在多種情況下發生。在眾所周知的腫瘤相關型 (tumor-associated variant) 之外，acanthosis nigricans 也可能以良性家族型 (benign familial form)、內分泌病變 (endocrinopathy) 與藥物相關型 (drug-related variant) 呈現，並且此病可見於一系列先天性疾病的相關情境，包括脂肪萎縮 (lipoatrophy)、矮妖精症 (leprechaunism)，以及下文所述的 type A 與 type B 症候群。與 acanthosis nigricans 相關的遺傳性疾病包括：
- Alstrom 症候群（視網膜病變、進行性感覺神經性聽力喪失，以及軀幹型肥胖）；
- Crouzon 症候群（顏面神經麻痺、感覺神經性聽力喪失，併骨骼異常與智能遲緩）；
- Seip-Lawrence 症候群（先天性脂肪營養不良性糖尿病, congenital lipodystrophic diabetes）；
- Costello 症候群（出生後生長缺陷、粗糙面容 (coarse facies)、頸部、手掌、足底與手指的皮膚冗餘、深色皮膚，以及乳頭瘤 (papillomas)）；
- Bannayan-Riley-Ruvalcaba 症候群（皮下脂肪瘤 (subcutaneous lipomas)、血管畸形 (vascular malformations)、陰莖與外陰的黑色素斑 (lentigines)、疣狀病灶、巨頭畸形 (macrocephaly)、智能遲緩、腸道息肉病 (intestinal polyposis)、骨骼異常、中樞神經系統血管畸形，以及甲狀腺腫瘤）；
- Lelis 症候群（外胚層發育不良 (ectodermal dysplasia)，併毛髮稀少 (hypotrichosis)、汗腺機能不足 (hypohidrosis)、牙齒發育不全 (hypodontia)、掌蹠角化過度 (palmoplantar hyperkeratosis)，以及口周溝紋 (perioral furrows)）。
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〔承上節〕對 S100 protein 與 CD1a 染色。真皮黏液 (dermal mucin) 可以 pH 2.5 的 Alcian blue 或 toluidine blue 細胞化學染色 (cytochemical stains) 加以突顯。
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超微結構檢查 (ultrastructural examination) 顯示令人聯想到溶酶體儲積症 (lysosomal storage diseases) 的胞內結構。在組織球 (histiocytes) 的細胞質內，可見圓形嗜鋨性髓鞘小體 (osmophilic myelin bodies) 與斑馬小體 (zebra bodies)。
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鑑別診斷 (Differential diagnosis)：臨床上鑑別診斷包括泛發性發疹性組織細胞瘤 (generalized eruptive histiocytoma)、播散性黃瘤 (xanthoma disseminatum)，以及進行性結節性組織細胞增生症 (progressive nodular histiocytosis)。這些病種均不伴隨真皮黏液增加。組織學上，鑑別診斷包括肢端持續性黏液病 (acral persistent mucinosis)、局灶性真皮黏液病 (focal dermal mucinosis)、淺表性血管黏液瘤 (superficial angiomyxoma)、硬化性黏液水腫 (scleromyxedema)、環狀肉芽腫 (granuloma annulare)，以及黏液樣皮膚纖維瘤 (myxoid dermatofibroma)。Acral persistent mucinosis 並非家族性，且缺乏組織球增生。Focal dermal mucinosis 與 superficial angiomyxoma 通常為單發性病灶，並不具組織球〔增生〕。
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Acanthosis nigricans 曾被描述與纖維母細胞生長因子受體 (fibroblast growth factor receptor) 的錯義突變 (missense mutation) 相關。此病亦與嚴重神經損害及嚴重軟骨發育不全 (severe achondroplasia) 相關。其他罕見的相關情況包括 Wilson 病（肝豆狀核變性, hepatolenticular degeneration）與原發性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis)。在後者的病例中，acanthosis nigricans 於肝臟移植後消退。在一個多名成員受 acanthosis nigricans 影響的特殊家族中，曾報告眉毛與睫毛缺如，以及他處毛髮稀疏。
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Acanthosis nigricans 的發生也可能早於、或與多種結締組織疾病 (connective tissue diseases) 同時出現，包括全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus)、全身性硬化症 (systemic sclerosis)，以及皮肌炎 (dermatomyositis)。此病以對稱性棕色天鵝絨樣 (velvety) 或疣狀斑塊為特徵，好發於間擦部位 (intertriginous sites)，例如頸後、腹股溝與腋窩（圖 13.194 與 13.195）。在較極端的形式中，病變可能呈泛發性。眼瞼受累亦罕見發生。此外，有時手指背側、或罕見地手掌會有棕色增厚（tripe palms，俗稱牛肚掌）（圖 13.196）。後者為一種獨特外觀，是因表皮嵴 (epidermal ridges) 增寬與深溝 (deep sulci) 所致，使皮膚呈天鵝絨樣皺褶質地。Tripe palms 常與多種內臟惡性腫瘤相關，且常（但非絕對）伴隨 acanthosis nigricans。然而，此病灶也可能代表一種與腫瘤無關、良性可逆的現象。較少見地，黏膜表面也會出現類似變化，如口腔（尤其是舌與上唇）或生殖器（圖 13.197）。後者的變化在與惡性腫瘤相關的病例中較為常見。
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口腔病灶在所有 acanthosis nigricans 病例中有 25% 至 50% 被報告，且此表現是潛在底層惡性腫瘤的標記 (marker)。至少 35% 的口腔 acanthosis nigricans 患者有相關的惡性腫瘤。舌部病灶由肥大的絲狀乳頭 (hypertrophied filiform papillae) 構成，產生深裂的乳頭瘤狀表面；唇部則發展出乳頭狀與疣狀病灶。腭部與頰黏膜也可能受累。口腔病灶通常無色素沉著 (nonpigmented)。食道受累罕見，且幾乎總是與惡性腫瘤相關，尤其是胃腸道的惡性腫瘤。
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藥物誘發型 (drug-induced variant) 已有記載，glucocorticoids、nicotinic acid、oral contraceptives 與 diethylstilbestrol 都曾被認為與其相關。Acanthosis nigricans 也曾被報告與生長激素治療 (somatotrophin therapy) 相關。它也曾作為 testosterone 注射的併發症，以及見於 insulin 注射部位。
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罕見地，此病以體染色體顯性 (autosomal dominant) 痣樣病灶 (nevoid lesion) 呈現，可能於出生時、兒童期或青春期出現。此病也曾被報告與 Cohen 症候群（軀幹型肥胖、肌張力低下 (hypotonia)、智能遲緩、小頭畸形 (microcephaly) 與眼部異常）相關。
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所謂的良性家族型黑色棘皮症 (benign familial acanthosis nigricans) 較常見於女性。此體染色體顯性遺傳的病況通常於兒童早期出現，病灶尤其侵犯顏面、手指背側與屈側部位。通常不伴隨內分泌病變或先天異常。
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Acanthosis nigricans 出現於多達 51% 的唐氏症 (Down syndrome) 患者，可能是由於胰島素阻抗 (insulin resistance)。它也曾被描述出現於多達 5% 的嚴重異位性皮膚炎 (severe atopic dermatitis) 患者，但此情境下的致病機轉不明。
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如前所述，它可能發生於惡性腫瘤的情境中，並可能是隱匿性腫瘤 (occult neoplasms) 的初發徵象。性別發生率相等。惡性黑色棘皮症 (malignant acanthosis nigricans) 常為嚴重、廣泛播散且病程快速。病灶也可能會搔癢，且較難治療。特別相關的腫瘤包括胃腺癌 (gastric adenocarcinoma)，較少見的有肝外膽道 (extrahepatic biliary tree)、乳房、胰臟、膀胱與大腸的惡性腫瘤。卵巢與子宮腫瘤、支氣管鱗狀細胞癌與腺癌，以及淋巴瘤也曾被認為與其相關。
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作為胰島素阻抗指標的 acanthosis nigricans，曾被報告出現於接受蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors) 治療的 HIV 陽性患者。
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惡性型有時會與其他內臟惡性腫瘤的皮膚標記一同發展，包括掌蹠角化過度 (palmoplantar hyperkeratosis)、發疹性脂漏性角化症 (eruptive seborrheic keratoses，即 Leser-Trélat 徵象)，以及泛發性皮膚乳頭瘤病 (florid cutaneous papillomatosis)。最後一項病況以眾多病毒疣樣 (viral wartlike)、搔癢的乳頭瘤呈現，好發於軀幹與四肢，且必然伴隨內臟惡性腫瘤，最常為胃腺癌。惡性 acanthosis nigricans 的病程通常與底層腫瘤平行，後者一般具侵襲性並伴有高死亡率。病灶有時會在手術切除腫瘤後緩解，但隨腫瘤復發而再現。
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Acanthosis nigricans 也與多種內分泌疾病相關，包括 Cushing 病、肢端肥大症 (acromegaly)、巨人症 (gigantism)、Addison 病、多囊性卵巢症候群 (polycystic ovary syndrome)、糖尿病 (diabetes mellitus) 與甲狀腺疾病。高雄激素血症 (hyperandrogenism, HA)、胰島素阻抗 (insulin resistance, IR) 與黑色棘皮症 (acanthosis nigricans, AN) 三者之間的關聯被稱為 HAIR-AN 症候群。在 acanthosis nigricans、肥胖、高血壓、缺血性心臟病與第 2 型糖尿病之間似乎存在關聯，其遺傳方式為體染色體顯性。Acanthosis nigricans 也可能因受體結合減少 (diminished receptor binding) 而出現於非肥胖、伴有糖尿病與胰島素阻抗的患者。具有此散發性症候群的患者分為兩組：
- 在 type A 中，患者為年輕（尤其是黑人）女性，有 acanthosis nigricans、原發性無月經 (primary amenorrhea) 併高睪固酮血症 (hypertestosteronemia)、男性化 (virilization)、體格增長加速 (increased somatic growth)、高血糖與高胰島素血症 (hyperinsulinemia)，其胰島素阻抗源於胰島素受體 (insulin receptors) 的先天缺陷。
- 在 type B 中，患者年齡較大，並具有提示其他自體免疫疾病的特徵，包括紅血球沉降率 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 上升、蛋白尿 (proteinuria)，以及低補體血症 (hypocomplementemia) 併抗核抗體 (antinuclear) 與抗 DNA 抗體 (anti-DNA antibodies)。可能可偵測到針對胰島素受體 (insulin receptor) 的抗體。
- 最近又提出了第三型，即 type C，其中 acanthosis nigricans 與胰島素阻抗與胰島素受體後缺陷 (postinsulin receptor defect) 相關。研究發現，在非裔美國人 (African-Americans) 與美洲原住民 (Native Americans) 中出現 acanthosis nigricans 是高胰島素血症與胰島素阻抗的皮膚標記。
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暫時性 (transient) 的 acanthosis nigricans 樣病灶曾被描述出現於尋常型天皰瘡 (pemphigus vulgaris) 與落葉型天皰瘡 (pemphigus foliaceous) 癒合中病灶的部位。
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Acanthosis nigricans 樣病灶曾被描述於局部塗抹 fusidic acid 之後出現。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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致病機轉尚不明確，不過在糖尿病相關的患者中，高胰島素血症 (hyperinsulinemia) 可能具重要性。在惡性腫瘤相關的 acanthosis nigricans 中，胜肽或荷爾蒙分泌 (peptide or hormonal secretion) 至少在一部分病例中似乎具有意義。已證實某些惡性腫瘤大量分泌轉化生長因子 alpha (transforming growth factor alpha, TGF-α)，而此會刺激角質細胞 (keratinocytes) 增生。
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組織病理所見細微，包含纖細、延長的乳頭瘤狀增生 (papillomatosis)、角化過度 (hyperkeratosis) 與輕度棘層肥厚 (acanthosis)，有時與萎縮 (atrophy) 病灶交替出現（圖 13.198）。偶爾出現充滿角蛋白的囊腫 (keratin-filled cysts) 可能造成類似脂漏性角化症 (seborrheic keratosis-like) 的外觀。儘管病灶在臨床上明顯呈棕色，黑色素 (melanin) 含量通常增加不多。淺層真皮中有時可見非特異性的血管周圍慢性發炎細胞浸潤 (perivascular chronic inflammatory cell infiltrate)。要將此類良性 acanthosis 與其他病種（如表皮痣, epidermal nevi）區分可能有困難。
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口腔病灶顯示角化過度與斑片狀角化不全 (patchy parakeratosis)，伴隨顯著的棘層肥厚與上皮乳頭狀增生 (epithelial papillary hyperplasia)。
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Tripe palms 以角化過度、棘層肥厚與真皮乳頭肥大 (papillary dermal hypertrophy) 為特徵。
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泛發性皮膚乳頭瘤病 (florid cutaneous papillomatosis) 亦以角化過度、乳頭瘤狀增生與棘層肥厚為特徵。
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肥胖相關的黑色棘皮症 (obesity-associated acanthosis nigricans)，先前稱為假性黑色棘皮症 (pseudoacanthosis nigricans)，發生於肥胖患者的屈側部位。這是兒童與成人中最常見的 acanthosis nigricans 類型，並與胰島素阻抗相關。
圖 13-193：遺傳性進行性黏液性組織細胞增生症 (hereditary progressive mucinous histiocytosis)。Colloidal iron 染色突顯顯著的真皮黏液 (dermal mucin)。By courtesy of C-K Sui, S-C Chao and J. Y-Y Lee, Tainan, Taiwan.
Fig. 13.193 Hereditary progressive mucinous histiocytosis. Colloidal iron highlighting prominent dermal mucin. By courtesy of C-K Sui, S-C Chao and J. Y-Y Lee, Tainan, Taiwan.
圖 13-194：黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)：腹股溝皮膚增厚。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.194 Acanthosis nigricans: thickening of the skin of the groin. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-195：黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)：腋窩皮膚呈天鵝絨樣增厚 (velvety thickening)。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 13.195 Acanthosis nigricans: there is velvety thickening of the axillary skin. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 13-196：黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)：牛肚掌 (tripe palms)。掌部皮膚增厚，掌紋變得明顯。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 13.196 Acanthosis nigricans: tripe palms. The palmar skin is thickened and the creases are accentuated. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 13-197：黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)：腹股溝與外陰皮膚增厚並色素沉著 (hyperpigmented)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.197 Acanthosis nigricans: the skin of the groins and vulva is thickened and hyperpigmented. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-198：黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)：可見角化過度 (hyperkeratosis)、乳頭瘤狀增生 (papillomatosis) 與輕度棘層肥厚 (slight acanthosis)。
Fig. 13.198 Acanthosis nigricans: there is hyperkeratosis, papillomatosis, and slight acanthosis.