轉移性皮膚鈣質沉著症 (Metastatic Calcinosis Cutis)
臨床特徵 (Clinical Features)
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轉移性鈣化 (metastatic calcification) 是因高血鈣症 (hypercalcemia) 或高血磷症 (hyperphosphatemia) 所致，可見於慢性腎衰竭 (chronic renal failure)、副甲狀腺機能亢進 (hyperparathyroidism) 與類肉瘤病 (sarcoidosis)。亦曾被報告繼發於白血病 (leukemia)。
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鈣質沉積可發生於皮膚、皮下組織、肌肉、肌腱與內臟器官。在皮膚上，臨床表現為堅硬的結節與斑塊，可能潰瘍而釋出白堊狀物質 (chalky material)，最終留下疤痕 (Fig. 13.148)。此情形可特別常見於大關節、髂嵴 (iliac crest) 或屈側 (flexures)。指尖病灶通常非常疼痛。一篇病例報告描述一位有外陰囊性結節 (vulvar cystic nodules) 與 hyperphosphatemia 的病人。
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在 tumoral calcinosis 中，大量鈣質沉積於皮膚與皮下組織，典型位於骨性突起處（髖、肘、肩胛）(Figs 13.149 and 13.150)。此病在歐洲與北美罕見，但在南非、中非、東非與巴布亞紐幾內亞 (Papua New Guinea) 並不少見，當地稱之為 hip stone（髖石）。其呈女性優勢 (female preponderance, 2:1)，並影響較年輕的年齡層。這些深部沉積物可由放射線學顯影 (Fig. 13.151)。雖然多數病例為特發性 (idiopathic)，但有一小部分存在基因缺陷，將於下文討論。
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Scrotal calcinosis（陰囊鈣質沉著）可自發發生。病人於兒童期或成年早期出現多發、無症狀、膚色或黃色、大小不一的結節，常釋出顆粒狀白堊樣物質。在陰莖上亦曾於年輕男性中報告類似發現，這些病人無先前外傷史且無已知的潛在附屬器病灶 (adnexal lesion)。
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最後，milia-like idiopathic calcinosis cutis（粟粒疹樣特發性皮膚鈣質沉著症）為一種罕見疾病，見於兒童（通常 21 歲以下）。病灶為多發、膚色至白色的丘疹，呈泛發性分布。可能發生穿孔 (perforation)。多數病例為特發性。三分之二的病例與 Down syndrome 相關，且高達三分之一的病人合併有汗管瘤 (syringomata)。與痤瘡 (acne) 的關聯罕見。病灶可自行消退而不留疤痕。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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鈣質在 hematoxylin and eosin 染色下呈藍色。在 calcinosis cutis 中可見相當均質的深藍色物質，呈淺表的小沉積或較深的球狀沉積 (Fig. 13.152)。由於同時存在磷酸鹽 (phosphate) 與碳酸鹽 (carbonate)，該沉積物在 Von Kossa stain 下染成黑色 (Fig. 13.153)。
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皮膚中鈣質的存在會不定程度地引發異物反應 (foreign body reaction)，因此有時可在沉積物邊緣見到巨細胞 (giant cells)。其他情況下則可見慢性發炎細胞浸潤。經表皮排出鈣化碎屑 (transepidermal elimination of calcified debris) 有時也是一個特徵。
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因含鈣靜脈注射溶液外滲所致之 dystrophic calcification（營養不良性鈣化），其特徵為真皮鈣質圍繞於退化的膠原束 (degenerated collagen bundles) 周圍。由含鈣 heparin 所引起的病灶亦顯示鈣質存在於脂肪小葉內、圍繞脂肪細胞、於間隔 (septa) 中，以及位於皮下脂肪與真皮內小血管的中膜 (media) 內。可能有血管壁纖維化；然而血栓形成 (thrombosis) 並非常見特徵。
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在 calciphylaxis（鈣化防禦症）中，真皮與皮下小血管壁有顯著鈣化 (Fig. 13.154)。其發現常亦包括某種程度的內膜增生 (intimal proliferation) 與血栓形成。這些變化導致顯著的缺血性壞死，並伴有廣泛的脂肪壞死。亦可見到周圍脂肪的鈣化。
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Calciphylaxis 的致病機轉尚未完全闡明。近期研究指向 osteopontin 可能為一個因子。Osteopontin 是一種對鈣具有高親和力的磷蛋白黏附分子 (phosphoprotein adhesion molecule)。它通常由多種細胞類型表現，包括成骨細胞 (osteoblasts)、骨細胞 (osteocytes)、纖維母細胞 (fibroblasts)、巨噬細胞 (macrophages) 與平滑肌細胞 (smooth muscle cells)。它在骨重塑 (bone remodeling) 中扮演重要角色。先前研究曾提示 osteopontin 在心臟瓣膜與毛母質瘤 (pilomatrixoma) 鈣化中的角色。已證實在 calciphylaxis 鈣化受累區域中，血管壁的中膜（較少見於內膜）以及皮下脂肪中圍繞脂肪細胞處有 osteopontin 表現。Calciphylaxis 部分可能是由血管平滑肌細胞的成骨分化 (osteogenic differentiation) 所致。
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腎源性系統性纖維化 (nephrogenic systemic fibrosis) 中的鈣化沉積發生於真皮，與 CD34 陽性的梭形細胞 (spindle-shaped cells) 相關，並位於深部真皮與皮下脂肪小動脈的中膜內，類似於 calciphylaxis 所見。
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在 tumoral calcinosis 中，組織學特徵取決於病灶演化的階段 (Figs 13.155–13.157)。在早期病例中可見多個由上皮樣細胞 (epithelioid cells) 與巨細胞襯覆的囊性腔隙。囊腔內含有正在進行鈣化的嗜酸性碎屑 (eosinophilic debris)。在進展期病灶中，可見緻密鈣化物質鑲嵌於透明化的結締組織 (hyalinized connective tissue) 內。偶見的壞死性肉芽腫 (necrobiosis) 與血管炎 (vasculitis) 可能具有致病學意義。在家族型 tumoral calcinosis 中，可見 FGF23、GALNT3 或 KLOTHO 的突變。這些突變導致 hyperphosphatemia，伴有磷酸鹽再吸收增加、1,25-dihydroxyvitamin D(3) 升高，以及大量鈣化團塊的沉積。
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一篇關於轉移性鈣化的特殊病例報告顯示僅有汗管 (sweat ducts) 鈣化。
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可能有潛在疾病過程的組織學證據。例如在局部性 dystrophic calcinosis 中，有時可見先前囊腫的證據，尤其是 trichilemmal（毛根鞘）型囊腫。在繼發於結締組織疾病的廣泛性 dystrophic calcinosis cutis 中，偶可見先前膠原退化 (collagen degeneration) 的證據。
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在 subepidermal calcified nodule（表皮下鈣化結節）中，有時可見假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)，並伴有鈣質的經表皮排出。
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陰囊型 (scrotal variant) 的致病機轉最可能是既存真皮囊腫內容物的鈣化，多為類表皮囊腫 (epidermoid)，偶為毛囊型 (pilar)。有些作者未能偵測到上皮成分；然而，這可能反映了病灶的時程。在兩項不同研究中，超過 50% 的病例存在殘餘的表皮囊腫。在許多病例中，典型的類表皮襯覆上皮 (epidermoid lining epithelium) 圍繞著鈣化沉積物，有時可見殘餘的角質內容物。異物巨細胞反應 (foreign body giant cell reaction) 並不少見。
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Milia-like calcinosis cutis 的病因尚不明確。理論包括排出汗液中鈣含量增加，以及既存囊腫的鈣化。組織學上，於真皮乳頭層 (papillary dermis) 有一鈣質病灶，周圍環繞淋巴球浸潤與巨細胞。可能存在穿孔。無囊腫上皮存在。
圖 13-148：轉移性皮膚鈣質沉著症 (metastatic calcinosis cutis)：可見大塊沉積物，許多已潰瘍。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 惠予提供。
Fig. 13.148 Metastatic calcinosis cutis: there are gross deposits, many ulcerated. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-149：tumoral calcinosis：雙側肘部結節，病人左側已穿孔。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 惠予提供。
Fig. 13.149 Tumoral calcinosis: bilateral nodules over the elbows, with perforation on the patient’s left. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-150：tumoral calcinosis：這些小沉積物正在進行經表皮排出 (transepidermal elimination)。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 惠予提供。
Fig. 13.150 Tumoral calcinosis: these small deposits are undergoing transepidermal elimination. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-151：tumoral calcinosis：皮下沉積物位於大腿及膝外側緣上方。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 惠予提供。
Fig. 13.151 Tumoral calcinosis: subcutaneous deposits are present overlying the thigh and lateral border of the knee. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-152：calcinosis cutis：(A) 淺層真皮中可見強嗜鹼性物質 (intensely basophilic material) 的小沉積物；(B) 這些鈣質沉積物伴有疤痕形成。
Fig. 13.152 Calcinosis cutis: (A) small deposits of intensely basophilic material are present in the superficial dermis; (B) these calcium deposits are associated with scarring.
圖 13-153：calcinosis cutis：鈣化沉積物在 Von Kossa reaction 下呈陽性染色。
Fig. 13.153 Calcinosis cutis: the calcified deposit stains positively with the Von Kossa reaction.
圖 13-154：calciphylaxis：注意內皮下鈣化 (subendothelial calcification) 與血栓形成 (thrombosis)。
Fig. 13.154 Calciphylaxis: note the subendothelial calcification and thrombosis.
圖 13-155：tumoral calcinosis：此低倍視野顯示緻密透明化的基質 (hyalinized stroma)，內含眾多含壞死與鈣化碎屑的囊性腔洞。
Fig. 13.155 Tumoral calcinosis: this low-power view shows a dense hyalinized stroma with numerous cystic cavities containing necrotic and calcified debris.