臨床特徵 (Clinical Features)
- 在皮膚中沉積與黑尿症 (alkaptonuria) 所見相同的色素，可能源於下列情況：將 phenol（即 carbolic acid，石炭酸）塗抹於下肢潰瘍 (leg ulcers)、以 resorcinol 與 picric acid 治療、口服及肌肉注射抗瘧藥 (antimalarials)（如 chloroquine），以及在深色皮膚上塗抹含 hydroquinone 的美白霜 (bleaching creams)（最常見於黑人女性）。
- 抗瘧藥會造成石板灰色 (slate-gray) 色素沉著，影響膝部、臉部、上顎 (palate) 與甲下 (subungual) 區域。
- 在 hydroquinone 引起的褐黃病 (ochronosis) 中，病灶特別好發於骨性突起處，如前額、顳部、鼻部與下顎，亦見於頸側 (Fig. 13.136)。
- 病灶出現的時間約為 6 個月。第一階段以紅斑 (erythema) 與輕度色素過度沉著 (mild hyperpigmentation) 為特徵。
- 隨後色素過度沉著加劇，病人發展出廣泛的「魚子醬樣 (caviar-like)」黑色丘疹；亦可能出現皮膚萎縮 (cutaneous atrophy) 與膠樣粟粒疹 (colloid milia)。
- 在長期病程中會發展出結節 (nodules)。
- Hydroquinone 引起的褐黃病在南非黑人族群中是一個重大問題。在某系列研究中，皮膚美白劑使用者的盛行率將近 70%。此族群褐黃病發生率高的原因尚未完全清楚，但被認為部分歸因於其產品中所使用的 hydroquinone 濃度過高，以及與 hydroquinone 併用的多種化合物（如 mercury 與 resorcinol，後兩者本身亦可導致褐黃病）的協同作用 (synergistic effect)。
- 由 hydroquinone 引起的外源性褐黃病被認為是光活化 (photoactivated) 的。
- 外源性褐黃病傾向於慢性化 (chronicity)。
- 除了導致褐黃病外，含 hydroquinone 的美白霜在囓齒類動物中已被證實具有致癌性 (carcinogenic)。因此，於 2006 年，美國食品藥物管理局 (US Food and Drug Administration) 提議全面禁止所有含 hydroquinone 的非處方 (over-the-counter) 美白霜，惟此提案尚未生效。
註：原文於此段落中插入一段關於骨關節 (osteoarticular) 與心血管 (cardiovascular) 侵犯的內容（屬黑尿症 alkaptonuria 全身性表現），鏡射如下：
- 骨關節侵犯——特別明顯於膝部、肩部與髖部，在晚期病例則及於脊柱 (vertebral column)——以關節軟骨 (articular cartilage)、滑膜 (synovium) 與關節囊 (capsule) 的色素沉著為特徵，並伴隨原纖維化 (fibrillation)、碎裂 (fragmentation)、鈣化 (calcification) 與糜爛 (erosion)。亦可能出現骨關節炎 (osteoarthritis)，且常見慢性非特異性滑膜炎 (chronic non-specific synovitis)。心血管侵犯發生率高達 50%。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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在黑尿症 (alkaptonuria) 中，由於 HGD 缺乏，homogentisic acid 被 polyphenol oxidase 氧化並聚合，形成 benzoquinone acetic acid。這會產生一種與膠原蛋白 (collagen) 不可逆結合的黑色色素。Polyphenol oxidase 在軟骨 (cartilage) 與皮膚中特別常見，這反映了二者優先受侵犯的傾向。
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所形成的色素尚未被完全鑑定 (characterized)，但與黑色素 (melanin) 有某些相似之處。色素沉積似乎同時發生於先前已受損的膠原蛋白與正常的膠原蛋白中。
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造成黑尿症的基因已被定位於染色體 3q.23-21。人類 HGD 基因已被選殖 (cloned)，並已證實黑尿症病人帶有兩個喪失功能 (loss-of-function) 的 HGD 等位基因。迄今已在 HGD 基因中鑑定出超過 100 種不同的基因突變。一項針對黑尿症病人的研究顯示，他們的 HLA-DR7 盛行率顯著高於無此疾病者。
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外源性褐黃病的確切致病機轉尚不清楚。提出的機制包括：
- hydroquinone 抑制皮膚中的 HGD，進而形成色素；
- hydroquinone 誘導的 tyrosinase 活性增加。
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褐黃病表現為淺層真皮 (superficial dermis) 中黃褐色 (yellow–brown)、界線清楚、形狀不規則且常呈碎裂狀的纖維 (Fig. 13.137)。
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褐黃病色素具有自體螢光 (autofluorescent)，以 methylene blue 染色呈黑色，但不被 van Gieson、Perl 染色或 Masson-Fontana 反應染色。
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色素顆粒常存在於汗腺 (sweat glands) 的上皮與基底膜 (basement membrane)、內皮細胞 (endothelial cells)，以及真皮巨噬細胞 (dermal macrophages) 內。
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在由 hydroquinone 引起的褐黃病中，皮膚另可顯示上部真皮的噬黑素細胞 (melanophages)，並伴隨表皮黑色素細胞 (epidermal melanocytes) 的去色素化 (depigmentation)。
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在早期病灶中，膠原纖維 (collagen fibers) 在發展出典型的黃色褐黃病形態前，呈嗜鹼性 (basophilic) 並腫脹 (swollen) (Fig. 13.138)。
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隨著病程慢性化，可能發展出大型無定形的嗜伊紅顆粒 (amorphous eosinophilic granules)，類似膠樣粟粒疹 (colloid milium)。
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日光性彈力纖維變性 (solar elastosis) 與異物肉芽腫 (foreign body granulomata)（有時與類肉瘤病 sarcoidosis 難以區分）是較不常見的特徵。曾有類似光化性肉芽腫 (actinic granuloma-like) 的變異型被描述。偶有褐黃病纖維經表皮 (transepidermal) 與經毛囊 (transfollicular) 排除的記載。
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抗瘧藥引起的色素沉著，除了典型的褐黃病纖維外，還源於 melanin 與 hemosiderin 的沉積。
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電子顯微鏡研究顯示，最初電子緻密 (electron-dense) 的褐黃病色素沉積於腫脹的膠原原纖維 (collagen fibrils) 周圍，這些原纖維特徵性地喪失其條紋圖案 (banding pattern)。這些原纖維隨後退化，直到整條膠原纖維被無定形的褐黃病色素所取代。原纖維亦會發生破裂 (rupture)，使色素散佈游離於真皮中。可見巨噬細胞與巨細胞 (giant cells) 對後者的吞噬作用 (phagocytosis)。在與 hydroquinone 相關的褐黃病中，類膠樣粟粒疹樣 (colloid milium-like) 的沉積物由電子緻密的顆粒狀物質組成，缺乏顯著的纖維狀 (fibrillar) 成分。
圖 13-136：外源性褐黃病：一名 Bantu 女性的色素過度沉著斑塊 (hyperpigmented plaque)，伴隨眾多膠樣粟粒疹 (colloid milia)。病灶因塗抹 hydroquinone 美白霜 (bleaching cream) 而發生。
Fig. 13.136 Exogenous ochronosis: hyperpigmented plaque with numerous colloid milia in a Bantu female. The lesions developed as a consequence of the application of hydroquinone bleaching cream.
圖 13-137：褐黃病 (ochronosis)：可見典型腫脹、不規則的金棕色纖維 (golden-brown fibers)（左下方）。
Fig. 13.137 Ochronosis: typical swollen, irregular, golden-brown fibers are seen (bottom left).
圖 13-138：外源性褐黃病：早期病灶顯示明顯腫脹的膠原纖維 (markedly swollen collagen fibers)。
Fig. 13.138 Exogenous ochronosis: early lesion showing markedly swollen collagen fibers.