類澱粉彈性纖維變性 (Amyloid Elastosis)
臨床特徵 (Clinical Features)
- 類澱粉彈性纖維變性 (amyloid elastosis) 是一種非常罕見的疾病，特徵為皮膚的類澱粉沉積與皮膚彈性纖維 (elastic fibers) 有關。
- 迄今僅有少數病例被報導，全部發生於系統性類澱粉變性 (systemic amyloidosis) 的背景下，唯一例外是一例發生於原發性皮膚類澱粉變性 (primary cutaneous amyloidosis) 的背景。
- 臨床表現多變。大多數病人有膚色至黃色的鵝卵石樣 (cobblestoned) 丘疹與斑塊。
- 部分病人在頸部及／或間擦部位 (intertriginous areas) 有類似假性黃色彈性纖維瘤 (pseudoxanthoma-like) 的病灶。
- 有一名病人有廣泛分布的膚色丘疹，以及尿道口 (urethral meatus) 周圍的一塊白色鵝卵石樣斑塊。
- 部分病人有淺表血管的索狀增厚 (cordlike thickening of superficial blood vessels)、軀幹上類似網狀青斑 (livedo reticularis-like) 的變化、雷諾現象 (Raynaud phenomenon)、靜脈及動脈血栓 (venous and arterial thrombosis)，以及腎病症候群 (nephrotic syndrome)。
- 那名原發性皮膚類澱粉變性的病人表現為一塊斑塊，具有明顯的皮膚皺褶與周邊紅斑，侵犯其左腋窩。
- 系統性類澱粉變性的病因包括 lambda 輕鏈副蛋白 (lambda light chain paraprotein) 與骨髓瘤 (myeloma)。
組織病理特徵 (Histopathology)
- 類澱粉可見於真皮、附屬器構造周圍、彈性纖維周圍（有時形成小球狀 [small globules]）以及血管壁中，並在真皮、皮下及漿膜彈性組織 (dermal, subcutaneous, and serosal elastic tissue) 中有顯著沉積。
原發性局限性皮膚類澱粉變性，苔癬型與斑狀型 (Primary localized cutaneous amyloidosis, lichen and macular types)
臨床特徵 (Clinical Features)
- 苔癬型與斑狀類澱粉變性 (lichen and macular amyloidoses，皮膚局限型類澱粉變性 [skin-limited amyloidoses]) 代表同一過程的不同表現，兩者可能並存（雙相型類澱粉變性 [biphasic amyloidosis]），或其中一型可能轉變為另一型。
- 一項針對原發性局限性皮膚類澱粉變性的大型研究發現，67% 的病例為苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)，8% 為斑狀類澱粉變性 (macular amyloidosis)，25% 為雙相型變異 (biphasic variants)。
- 雖然多數病例為散發性，但高達 10% 的病人表現出體染色體顯性遺傳模式（見家族性原發性皮膚類澱粉變性 [familial primary cutaneous amyloidosis]）。
斑狀原發性皮膚類澱粉變性 (Macular primary cutaneous amyloidosis)
- 這最常見於來自中東、亞洲以及中南美洲的病人。
- 影響女性多於男性 (3 : 1)，見於較年輕的年齡層，通常為慢性病程。
- 病人表現為斑狀、深棕色或灰色的對稱性色素沉著，最常發生於上胸部與背部，不過四肢與臉部也可能受侵犯 (Fig. 13.49)。
- 病灶有時具有非常特徵性的網狀 (reticulated) 或波紋狀 (rippled) 外觀，此外觀可能相當細微，且通常呈中度搔癢 (Fig. 13.50)。
- 然而，更常見的是斑狀類澱粉表現為小的、直徑 2–3 mm 的病灶，或為融合性的斑狀病灶，有時其上疊加有微小丘疹 (micropapules)。
- 病灶有時沿著 Blaschko 線 (Blaschko lines) 分布，類似色素失禁症 (incontinentia pigmenti)。
- 極少數情況下會出現廣泛瀰漫性色素沉著。
- 也曾描述以低色素斑 (hypopigmented macules) 為主的表現，類似滴狀硬皮病 (guttate morphea) 與白斑 (vitiligo)。
丘疹型或苔癬型類澱粉變性 (Papular or lichen amyloidosis)
- 在丘疹型或苔癬型類澱粉變性中，會出現散在的丘疹及／或斑塊，常呈鱗屑狀、持續存在且具色素沉著 (Fig. 13.51)。它們通常嚴重搔癢。
- 由於慢性搔抓所致的抓痕 (excoriations)、苔癬化 (lichenification)，以及類似結節性癢疹 (nodular prurigo-like) 的病灶有時很明顯。
- 病灶特別常見於小腿前側 (front of the shins) 與前臂伸側 (extensor aspect of the forearms) (Figs 13.52 and 13.53)。小腿肚 (calves)、踝部、足背、大腿及軀幹也可能受侵犯。
- 最常於年輕成人發病。性別發生率相等。
- 苔癬型類澱粉變性對華人種族 (Chinese race) 有偏好性，且曾記錄到家族性病例。
- 曾有單一病例報導與 Epstein-Barr 病毒感染 (Epstein-Barr virus infection) 有關聯，但在一項較大型的研究中未獲證實。
- 與系統性疾病的關聯可能為偶然，但曾有若干病例描述伴隨進行性系統性硬化症 (progressive systemic sclerosis)。
其他原發性皮膚類澱粉變性 (Other primary cutaneous amyloidoses)
這些包括肛骶型 (anosacral) 與異色症型 (poikilodermatous) 變異：
- 肛骶型類澱粉變性 (Anosacral amyloidosis) 表現為從肛周皮膚向外擴散的鱗屑性色素過度沉著斑 (hyperpigmented macules) 與苔癬樣丘疹 (lichenoid papules)。見於來自日本與中國的病人，非常罕見。此病可能在生命早期發病，其病因尚未確立，不過曾有人提出其與角質細胞凋亡 (keratinocyte apoptosis) 有關聯。臨床上，病灶可能與慢性單純苔癬 (lichen simplex chronicus)、皮癬菌感染 (dermatophyte infection) 甚至發炎後色素過度沉著 (postinflammatory hyperpigmentation) 混淆。
- 類異色症皮膚類澱粉變性 (Poikiloderma-like cutaneous amyloidosis) 是局限性皮膚類澱粉變性極為罕見的一種表現。病人表現為異色症樣皮膚病灶 (poikilodermatous skin lesions) 與苔癬樣丘疹。它可能伴隨光敏感 (photosensitivity)、身材矮小 (short stature) 與掌蹠角化症 (palmoplantar keratoderma)。罕見水疱。此病於生命早期或年輕成人發病。可能與其他伴有異色症的疾病混淆，包括血管萎縮性異色病 (poikiloderma atrophicans vasculare)。曾描述一例類異色症類澱粉變性伴有苔癬型、色素異常型 (dyschromic) 及水疱型 (bullous) 變異。
致病機轉與組織病理特徵 (Pathogenesis / Molecular & Histopathology)
- 曾有人提出，皮膚的慢性刺激 (chronic irritation) 是斑狀型與苔癬樣型變異中類澱粉沉積的原因，不過這從未被證實。
- 然而，因尼龍刷皮膚按摩 (nylon brush skin massage) 與毛巾所致的摩擦性類澱粉變性 (friction amyloidosis) 的記載，確實為此假說提供了一些支持。可能是在易感或「致敏 (primed)」個體中，慢性創傷與發生皮膚類澱粉變性的風險增加有關。
- 曾有人提出，苔癬型類澱粉變性中的類澱粉沉積是搔抓的結果，因為搔癢往往是首發症狀，甚至早於在皮膚切片中偵測到類澱粉之前出現。表皮的慢性損傷誘發角質細胞凋亡 (apoptosis of keratinocytes)，而這導致類澱粉沉積於乳頭層真皮 (papillary dermis)。
- 在感覺異常性背痛 (notalgia paresthetica) 中也曾提出類似機轉。這是一種以搔癢、灼熱感，以及在背部 D2 與 D6 皮節 (dermatomes) 之間區域的感覺異常 (paresthesia) 或感覺過敏 (hyperesthesia) 為特徵的疾病。由此產生的刺激與搔抓誘發皮膚色素過度沉著與類澱粉沉積。甚至有人提出，在第 2A 型多發性內分泌腫瘤 (multiple endocrine neoplasia type 2A) 病人中所觀察到的皮膚類澱粉變性，是繼發於感覺異常性背痛（見下文）。
- 在兩種變異中，類澱粉都沉積於乳頭層真皮的高處，常緊鄰表皮。
- 在斑狀型中，所存在的類澱粉量往往非常少且呈局灶性分布。它經常具有刻面狀 (faceted) 外觀 (Figs 13.54–13.56)。有時需要特殊染色及／或免疫細胞化學 (immunocytochemistry)，因為這些沉積很容易被遺漏。表皮內的細胞樣小體 (intraepidermal cytoid bodies) 約存在於 33% 的病例中。
當特殊染色未能呈現類澱粉的存在時，超微結構研究 (ultrastructural studies) 通常能成功偵測到該蛋白的存在。
- 一般而言典型有伴隨的色素失禁 (pigmentary incontinence)，但通常僅見輕微的表皮變化，即角化過度 (hyperkeratosis) 與棘層肥厚 (acanthosis)。黑色素 (melanin pigment) 可能存在於角質層中。淺層真皮常見輕度血管周圍慢性發炎細胞浸潤 (perivascular chronic inflammatory cell infiltrate)。可能出現輕度的空泡性界面改變 (vacuolar interface alteration)。
- 在丘疹型或苔癬型類澱粉變性中，組織病理變化相似，無法可靠地與斑狀型變異區分，差別在於沉積量較大，且常有更明顯的表皮棘層肥厚 (acanthosis)、顆粒層增厚 (hypergranulosis) 與角化過度 (hyperkeratosis)。可能出現基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration)，且通常可見膠樣小體 (colloid bodies) (Figs 13.57 and 13.58)。衛星細胞壞死 (satellite cell necrosis) 有時為一項特徵。通常存在淺層血管周圍慢性發炎細胞浸潤。
- 相對於系統性疾病中的皮膚侵犯，血管沉積並非原發性皮膚局限性病灶的特徵。
- 在較早的文獻中曾推測類澱粉可能來源於肥大細胞 (mast cells) 或纖維母細胞 (fibroblasts)。然而，較新技術的應用已顯示它無可爭辯地來源於角質細胞 (keratinocyte derivation)，且已證實類澱粉沉積含有雙硫鍵 (disulfide bonds) 與類天疱瘡抗原 (bullous pemphigoid antigen)。
- 眾多近期的出版物使用單株免疫細胞化學 (monoclonal immunocytochemistry) 證實，在斑狀型與苔癬樣型兩者的沉積中皆存在表皮角蛋白 (epidermal keratin)。皮膚局限型變異的類澱粉，即所謂的 amyloid-K，已被證實含有 50 與 67 kD 的角蛋白絲 (keratin filaments)。載脂蛋白 E (Apolipoprotein E)——阿茲海默症 (Alzheimer disease) 類澱粉斑塊與系統性類澱粉變性中所發現的蛋白之一——也已在局限性皮膚類澱粉變性所存在的類澱粉中被證實。電子顯微鏡研究進一步提供證據，顯示 amyloid-K 來源於角質細胞，方法是顯示張力絲的絲狀（凋亡性）退化 (tonofilament filamentous [apoptotic] degeneration) 轉變為類澱粉絲，且此情形發生於表皮之內。
- 〔細胞樣〕小體顯示出超微結構上的差異。類澱粉纖維 (amyloid fibrils) 呈不規則分布，而細胞樣小體 (cytoid bodies) 中的絲狀物則排列成束狀或漩渦狀 (bundles or whorls)。
- 據推測，局限性皮膚類澱粉變性的發生取決於輕度慢性創傷，導致細胞樣小體過度產生，及其隨後轉變為類澱粉沉積。看來，儘管有正常的體液反應（如 IgM 與 IgG 伴隨補體固定 [complement fixation] 的存在所示），但凋亡的角質細胞被清除的正常細胞反應 (cellular response) 卻付之闕如。
- 類澱粉沉積經常被發現與真皮彈性纖維 (dermal elastic fibers) 密切相關，且斑狀類澱粉變性中的沉積已被證實含有原纖維蛋白 (fibrillin)。這究竟具有致病學上的意義，抑或僅為一種繼發現象，尚不確定。
- 然而，皮膚變異中類澱粉生成的凋亡理論 (apoptotic theory of amyloidogenesis) 已受到挑戰。基於在基底角質細胞正下方發現類澱粉沉積、將其細胞膜與基底層緻密板 (lamina densa) 分隔開，且在缺乏任何絲狀退化證據的情況下，有人提出皮膚類澱粉沉積也可能是角質細胞的一種直接分泌產物 (direct secretory product)。可能兩種機轉同時運作。
圖 13-49：斑狀類澱粉 (macular amyloid)：位於特徵性部位的色素過度沉著病灶。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.49 Macular amyloid: hyperpigmented lesion in a characteristic site. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-50：斑狀類澱粉 (macular amyloid)：病灶近距離視野，顯示典型的波紋狀 (rippled) 外觀。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.50 Macular amyloid: close-up view of a lesion showing the typically rippled appearance. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-51：苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)：胸部的色素性丘疹。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.51 Lichen amyloidosis: pigmented papules on the chest. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-52：苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)：小腿脛部的鱗屑性苔癬樣丘疹 (scaly lichenoid papules)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.52 Lichen amyloidosis: scaly lichenoid papules on the shin. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-53：苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)：成簇的紅紫色丘疹 (erythematoviolaceous papules)，具苔癬樣表面，部分區域顯示抓痕 (excoriations)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 13.53 Lichen amyloidosis: grouped, erythematoviolaceous papules, with a lichenoid surface and showing excoriations in some areas. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-54：斑狀類澱粉變性 (macular amyloidosis)：乳頭層真皮中存在典型的嗜伊紅刻面狀沉積 (eosinophilic faceted deposits)。
Fig. 13.54 Macular amyloidosis: typical eosinophilic faceted deposits are present in the papillary dermis.
圖 13-55：斑狀類澱粉變性 (macular amyloidosis)：刻面狀沉積 (faceted deposits) 的近距離視野。
Fig. 13.55 Macular amyloidosis: close-up view of faceted deposits.
圖 13-56：斑狀類澱粉變性 (macular amyloidosis)：典型存在色素失禁 (pigmentary incontinence)。
Fig. 13.56 Macular amyloidosis: pigmentary incontinence is typically present.
圖 13-57：苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)：可見角化過度 (hyperkeratosis)、棘層肥厚 (acanthosis) 與基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration)；乳頭層真皮中存在小的嗜伊紅球狀體 (eosinophilic globules)。存在輕度慢性發炎細胞浸潤。注意色素失禁 (pigmentary incontinence)。
Fig. 13.57 Lichen amyloidosis: there is hyperkeratosis, acanthosis, and basal cell hydropic degeneration; small eosinophilic globules are present in the papillary dermis. A mild chronic inflammatory cell infiltrate is present. Note the pigmentary incontinence.
圖 13-58：苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)：此視野中可見界面改變 (interface change) 與淋巴細胞浸潤 (lymphocytic infiltrate)。
Fig. 13.58 Lichen amyloidosis: in this view, there is interface change and a lymphocytic infiltrate.
圖 13-59：苔癬型類澱粉變性 (lichen amyloidosis)：(A) 此基底角質細胞 (K) 中可見早期絲狀退化 (early filamentous degeneration)，箭頭標示基底層緻密板 (lamina densa)；(B) 比較張力絲 (tonofilaments) 整齊的外觀與緊鄰基底層緻密板、雜亂無序排列的類澱粉。
Fig. 13.59 Lichen amyloidosis: (A) early filamentous degeneration is seen in this basal keratinocyte (K), lamina densa is arrowed; (B) compare the organized appearance of the tonofilaments with the haphazardly orientated amyloid immediately adjacent to the lamina densa.
圖 13-60：腫瘤相關類澱粉 (tumor-associated amyloid)：基底細胞癌 (basal cell carcinoma) 中的類澱粉沉積。
Fig. 13.60 Tumor-associated amyloid: amyloid deposits in a basal cell carcinoma.