疾病定義與分類
高脂血症 (the hyperlipidemias) 可表現為皮膚黃瘤 (cutaneous xanthomata)，即由含累積脂質（主要為游離與酯化膽固醇）的組織球 (histiocytes) 所形成的局部聚集，臨床上分為五種主要型態：
- 疹狀型 (eruptive)
- 肌腱型 (tendinous)
- 結節型 (tuberous)
- 扁平型 (planar)
- 播散型 (disseminated)。1
其中最後一型——播散性黃瘤 (xanthoma disseminatum)，其血清脂質濃度正常，於第 29 章討論（見黃色肉芽腫 xanthogranuloma）。黃瘤細胞 (xanthoma cells) 為組織球，除表現人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) class II 抗原外，也表現 CD4、CD11c、CD14b、CD68 與 CD163。2,3
血漿脂質由三酸甘油酯 (triglycerides) 與膽固醇 (cholesterol) 組成；二者不溶於水，其運輸藉由聚集成脂蛋白 (lipoproteins) 而得以進行。脂蛋白為巨分子複合物，由親水性磷脂質 (hydrophilic phospholipids)、非酯化膽固醇 (nonesterified cholesterol) 與載脂蛋白 (apo[lipo]proteins) 所構成的外殼組成，可乳化其相關的疏水性核心，即三酸甘油酯與膽固醇酯 (cholesterol ester)。5 載脂蛋白種類繁多，結構與功能各異（例如 ApoB-48，為乳糜微粒 [chylomicrons] 分泌至胸管 [thoracic duct] 所必需）。4 除了賦予脂蛋白結構外，載脂蛋白也是特定受體的配體（例如 ApoE 為肝臟乳糜微粒受體的配體）。它們也作為多種脂質修飾酵素的輔因子（例如 ApoCII 活化脂蛋白脂酶 [lipoprotein lipase]）。6 脂蛋白代謝（摘要於 Fig. 13.1）涉及外源性（飲食）與內源性兩條途徑。7 欲了解更詳盡資訊，讀者可特別參閱參考文獻 1 與 7。
高脂血症可為原發性 (primary)，或繼發 (secondary) 於下列病況：糖尿病 (diabetes mellitus)、肥胖 (obesity)、胰臟炎 (pancreatitis)、腎臟疾病（腎病症候群 [nephrotic syndrome] 或慢性腎衰竭 [chronic renal failure]）、甲狀腺功能低下 (hypothyroidism)、飲酒、懷孕、膽汁鬱積性肝病（例如原發性膽汁性肝硬化 [primary biliary cirrhosis]）與副蛋白血症 (paraproteinemias)。藥物誘發的高脂血症亦可因投予雌激素 (estrogens)、皮質類固醇 (corticosteroids) 或 13-cis-retinoic acid 而發生。它常與嚴重、可能危及生命的疾病相關，例如動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)（低密度脂蛋白）與胰臟炎（高三酸甘油酯血症 [hypertriglyceridemia]）。4
黃瘤的出現常代表全身性疾病的皮膚表徵，因此辨識出黃瘤後應接著進行詳盡的檢查，以排除上述疾病 (Table 13.1)。2,5 雖非絕對規則，但黃瘤的型態與分布有時可指向特定的高脂血症類型。
高脂血症的分類，是依據血漿中異常量的脂蛋白在紙上或瓊脂糖凝膠 (agarose gel) 上的電泳分離結果 (Fig. 13.2)。脂蛋白依其不同的電泳遷移率分為七大類：
- 乳糜微粒 (chylomicrons)，主要由小腸黏膜上皮對飲食脂質的反應所產生的外源性三酸甘油酯組成，
- 極低密度（前β型）脂蛋白 (very low density [pre-beta] lipoproteins, VLDL)，源自肝臟，特別參與內源性三酸甘油酯的運輸，
- 中間密度脂蛋白 (intermediate density lipoproteins, IDL)，被認為是 VLDL 的殘餘物 (remnants)，
圖 13-1：脂蛋白代謝。（LDL，低密度脂蛋白 [low density lipoprotein]；VLDL，極低密度脂蛋白 [very low density lipoprotein]。）經許可重製自 Cruz, P.D., East, C., Bergstresser, P.R. (1988) Journal of the American Academy of Dermatology, 19, 95–111。
Fig. 13.1 Lipoprotein metabolism. (LDL, low density lipoprotein; VLDL, very low density lipoprotein.) Reproduced with permission from Cruz, P.D., East, C., Bergstresser, P.R. (1988) Journal of the American Academy of Dermatology, 19, 95–111.
表 13-1：黃瘤性疾病的分類 (classification of xanthomatous disorders)。
Table 13.1 Classification of xanthomatous disorders
- 低密度（β型）脂蛋白 (low density [beta] lipoproteins, LDL)，主要參與膽固醇運輸，源自 IDL 或由肝臟製造，
- 高密度（α型）脂蛋白 (high density [alpha] lipoproteins, HDL)，主要由脂蛋白組成，膽固醇與磷脂質含量相等，
- 高密度脂蛋白變異型 HDL2，1,6
- 高密度脂蛋白變異型 HDL3。1,6
高脂血症依其存在的脂蛋白異常分為六型 (Table 13.2)。然而應注意，此六型中每一型皆可能源自多種致病機轉，包括已知或推定具遺傳基礎者，以及併發於各種疾病過程者（繼發性高脂血症 [secondary hyperlipidemia]）。8–10 HDL 不具動脈粥樣硬化性 (atherogenic)。4 事實上，其功能在於將膽固醇從組織中移除，高濃度 HDL 可保護免於血管疾病。6 反之，HDL 缺乏（例如 Tangier disease）則與膽固醇累積相關。11
黃瘤的脂質含量可能大多源自血漿，推測係經由脂蛋白（特別是 LDL 與 VLDL）滲透血管壁、釋放脂質後由組織球吞噬而來，不過局部脂質生成 (localized lipogenesis) 可能也具重要性。11–14 黃瘤內沉積脂質的亞群與比例，與動脈粥樣斑塊 (atheromatous plaques) 中所見者相似，提示二者可能有共同的致病機轉。1
然而黃瘤並不總是伴隨高膽固醇血症 (hypercholesterolemia) 或高脂蛋白血症 (hyperlipoproteinemia)。15 在此情況下，黃瘤可能因脂蛋白含量或結構改變而形成、代表局部組織變化，或繼發於全身性疾病（包括淋巴瘤 [lymphoma]、多發性骨髓瘤 [multiple myeloma] 與 Waldenström macroglobulinemia）而發生。16 因此，正常膽固醇性黃瘤 (normocholesterolemic xanthomata) 可因組織球內累積類膽固醇物質而出現（例如腦肌腱黃瘤病 [cerebrotendinous xanthomatosis] 與 β-sitosterolemia）。
腦肌腱黃瘤病 (cerebrotendinous xanthomatosis) 為一種膽汁酸代謝異常，以體染色體隱性 (autosomal recessive) 模式遺傳。17–19 由於粒線體酵素固醇 27-羥化酶 (sterol 27-hydroxylase) 缺乏，導致膽酸 (cholic acid) 製造過程中膽固醇側鏈的氧化受損，使膽固烷醇 (cholestanol)（與膽固醇）累積於組織中，尤其是肌腱、肺與腦。黃瘤特別侵犯阿基里斯腱 (Achilles tendons) 以及膝、肘與指間關節 (interphalangeal joints) 的肌腱。20 除肌腱黃瘤外，患者還會出現幼年性白內障 (juvenile cataracts) 與進行性神經功能障礙，包括智能不足 (mental retardation)、失智 (dementia)、錐體束徵象 (pyramidal signs)、小腦運動失調 (cerebellar ataxia)、脊髓輕癱 (spinal cord paresis)，以及因髓鞘形成異常 (dysmyelination) 所致的感覺變化。19,21,22
圖 13-2：高脂血症：血清脂質的電泳分離。（Chylo，乳糜微粒 [chylomicron]；HDL，高密度脂蛋白 [high density lipoprotein]；LDL，低密度脂蛋白 [low density lipoprotein]；VLDL，極低密度脂蛋白 [very low density lipoprotein]。）由倫敦 St Thomas’ Hospital 之 B. Lewis, MD 提供。
Fig. 13.2 Hyperlipidemia: electrophoretic separation of serum lipids. (Chylo, chylomicron; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; VLDL, very low density lipoprotein.) By courtesy of B. Lewis, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
表 13-2：高脂血症的分類 (classification of hyperlipidemias)。
Table 13.2 Classification of hyperlipidemias
亦可能出現冠狀動脈粥樣硬化 (coronary atherosclerosis)、內分泌異常與腹瀉。除膽固烷醇累積外，腦肌腱黃瘤病也被證實以異常 HDL 為特徵，這導致膽固醇（與膽固烷醇）運輸受損，並促成隨之而來的黃瘤化 (xanthomatization)。17 其死亡率高，患者通常於第四至第六個十年（40–60 歲）死亡，最常見死因為進行性神經功能障礙、假性延髓麻痺 (pseudobulbar paralysis) 或心肌梗塞 (myocardial infarction)。22
肌腱型與結節型黃瘤也可能是 β-sitosterolemia 的表徵。此為一種體染色體隱性疾病，其中植物固醇 β-sitosterol、campesterol 與 stigmasterol 的腸道吸收增加，導致這些固醇連同膽固醇沉積於組織並隨後形成黃瘤。23–25 正常情況下，這些固醇幾乎完全不被胃腸道吸收。β-Sitosterolemia 與動脈粥樣硬化風險增加相關。4
黃瘤亦可能罕見地作為原發性高脂蛋白血症 (primary hyperlipoproteinemia, HPL) 的表徵而發生，特別是兒童的體染色體隱性脂蛋白脂酶缺乏 (lipoprotein lipase deficiency)（HPL type I）與成人的家族性 HPL type V。10,11 與 β-sitosterolemia（通常以結節型或肌腱型黃瘤表現的病況）的特殊關聯也曾被記載。12 更為罕見的關聯包括家族性高三酸甘油酯血症 (familial hypertriglyceridemia)、腎病症候群、慢性胰臟炎、von Gierke disease 與甲狀腺功能低下。8,13,14 與黑色棘皮症 (acanthosis nigricans, AN) 的關聯亦曾有報導。15 作為 Wolf isotopic response 表徵、於先前帶狀疱疹 (herpes zoster) 部位產生疹狀黃瘤 (eruptive xanthomas) 的失養性黃瘤化 (dystrophic xanthomatization) 也曾被報導。16 另有疹狀黃瘤於刺青 (tattoos) 中發生的報告。17,18
黃瘤可能發生於皮膚以外的部位，在高脂血症患者中類似腫瘤。發生部位包括深部軟組織與縱膈 (mediastinum)。26
圖 13-3：疹狀黃瘤 (eruptive xanthoma)：臀部出現許多小型黃色丘疹。由倫敦 St George’s Hospital 之 R.A. Marsden, MD 提供。
Fig. 13.3 Eruptive xanthoma: numerous small yellow papules are present on the buttocks. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 13-4：疹狀黃瘤 (eruptive xanthoma)：已成形病灶的切片。組織球具豐富的空泡化細胞質 (vacuolated cytoplasm)。
Fig. 13.4 Eruptive xanthoma: biopsy of an established lesion. The histiocytes have abundant vacuolated cytoplasm.