先天性角化不良 (Dyskeratosis Congenita)
臨床特徵 (Clinical Features)
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先天性角化不良 (dyskeratosis congenita) 是一種罕見但重要的全身性疾病，預後不良且死亡率高。其遺傳模式主要為 X 染色體隱性遺傳 (X-linked recessive)，多發生於男性 (男女比 6 : 1)，不過也有體染色體顯性 (autosomal dominant) 與體染色體隱性 (autosomal recessive) 變異型被認可。
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本病主要由皮膚色素沉著、指甲及黏膜異常所構成的一組複雜三聯徵 (triad) 組成。此外，惡性腫瘤的發生率亦增加，包括血液系統及實質固態腫瘤 (hematological and solid tumors)。
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皮膚會出現廣泛的網狀色素沉著 (reticular pigmentation)，並伴有異色症 (poikiloderma)，起初最明顯地出現於臉部、頸部及上胸部的「V」字領區，但之後會變得全身泛發 (Fig. 7.104)。在兒童期，指甲會變得失養 (dystrophic)，且常脫落 (Fig. 7.105)。也可能出現掌蹠角化過度 (palmoplantar hyperkeratosis) 並伴有多汗症 (hyperhidrosis)、溢淚 (epiphora)、牙齒早期脫落、齲齒 (caries)、生長不良、毛髮稀疏、大疱性疹 (bullous eruptions)、淚管狹窄 (lacrimal duct stenosis) 以及智能低下 (mental subnormality)。肺纖維化 (pulmonary fibrosis) 會造成擴散能力 (diffusion capacity) 下降。
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特別侵犯口腔與肛門的癌前白斑症 (premalignant leukoplakia) 是一項重要的併發症，這些病灶有顯著的發展為鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 的風險。尿道與陰道亦可能受侵犯。
致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)
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涉及與端粒功能 (telomere function) 相關的 TINF2 及 WRAP53 基因。並非所有病例都有已知的遺傳病因。本病有顯著的染色體不穩定性 (chromosomal instability)，並有明顯傾向發生染色體重排 (rearrangements)。因此，先天性角化不良似乎源自端粒酶活性 (telomerase activity) 缺陷，進而導致幹細胞 (stem cell) 更替或增殖活性受損。此論點獲得以下發現的支持：端粒明顯縮短，且此現象在很早的年齡即已發生。
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體染色體顯性變異型同樣已被證實與端粒酶 RNA 組分 TERC、端粒酶酵素 TERT 的突變相關——兩者皆屬於 shelterin 端粒保護複合體 TIN2 的一部分。
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最後，體染色體隱性變異型則與調控端粒酶的 NOP10/NHP2 基因突變相關。
組織病理特徵 (Histopathology)
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色素變化的組織學特徵並無特異性，僅顯示色素失禁 (pigmentary incontinence)。
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黏膜病灶的切片顯示棘層肥厚 (acanthotic) 的上皮，可伴有或不伴有異生性變化 (dysplastic changes)。在後者的情況下，必須極為謹慎以排除鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 的存在。
圖 7-103：Cockayne syndrome：其特徵包括突出的耳朵、下頜前突 (prognathism)、「鳥喙狀」鼻 (‘beaked’ nose) 及屈曲攣縮 (flexion contractures)。承蒙倫敦 Great Ormond Street 兒童醫院暨皮膚科學研究所 D. Atherton 醫師惠予提供。
圖 7-104：先天性角化不良 (dyskeratosis congenita)：頸部典型的異色症性色素沉著 (poikilodermatous pigmentation)。承蒙倫敦 Great Ormond Street 兒童醫院暨皮膚科學研究所 D. Atherton 醫師惠予提供。
圖 7-105：先天性角化不良 (dyskeratosis congenita)：可見指甲失養 (dystrophy)，並伴有周圍皮膚的顯著萎縮 (atrophy)。承蒙倫敦 Great Ormond Street 兒童醫院暨皮膚科學研究所 D. Atherton 醫師惠予提供。