多形性紅斑 (Erythema Multiforme)
臨床特徵 (Clinical Features)
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多形性紅斑 (erythema multiforme) 是一種相對常見的疾病，主要侵犯較年輕的個體（特別是在 20 至 40 歲之間），包括兒童，並顯示輕微的男性好發傾向。所有種族皆可能受侵犯。它具自限性 (self-limiting)，且常復發（復發性多形性紅斑，recurrent erythema multiforme），但偶有持續性連續發作的多形性紅斑案例被描述（持續性多形性紅斑，persistent erythema multiforme）。極偶爾可見流行病例，例如在軍營中。此皮疹呈季節性變異，許多病人在春季與夏季發病。
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它表現為對稱分布、固定、散在的紅斑性圓形斑丘疹 (maculopapules)，直徑 1–2 cm，成簇出現於肢端部位，特別是肘部、膝部與四肢伸側 (extensor aspects)（圖 7.70–7.72）。有時臉部、手掌與足底、四肢屈側 (flexural extremities) 及會陰 (perineum) 也會受侵犯（圖 7.73）。頭皮 (scalp) 則罕見受累。典型情況下，病灶中心會發生缺血而產生藍色變色（即經典的虹膜樣或靶狀病灶，iris or target lesion），最終可能形成水疱 (blister)。雖然病灶常持續長達 7 天，但整個發作通常於 6 週或更短時間內結束。病灶數目常達一百個或更多。消退時可能伴隨炎症後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)。
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口腔病灶常見且通常輕微，典型表現為多發性潰瘍，可侵犯整個口腔，或主要侵犯頰黏膜 (buccal mucosa) 與舌頭（圖 7.74 與 7.75）。唇部也可能出現靶狀病灶。
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在許多病人，多形性紅斑的發作會復發，發作頻率可高達每年五次。此類病例幾乎一律是由單純疱疹 (herpes simplex) 感染所致。此變異型的特定臨床特徵包括陽性的 Koebner 現象 (Koebner phenomenon)、光分布 (photodistribution)、病灶在肘部與膝部聚集，以及甲褶 (nail fold) 受累。
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在較早的文獻中，曾認定有一種多形性紅斑的變異型（多形性紅斑大型，erythema multiforme major），病人會出現嚴重的黏膜疾病，包括口腔、眼部與肛門生殖器 (anogenital) 病灶。依照目前對此複雜主題的看法，此類病例現已被納入 Stevens-Johnson syndrome 的疾病譜中。
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罕見情況下，病人（通常為女性）可能合併盤狀 (discoid) 或系統性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 而出現多形性紅斑——即 Rowell syndrome。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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絕大多數病例的病因是過去或現在感染第 I 型與第 II 型單純疱疹病毒 (herpes simplex virus, HSV)。在許多病人，疾病為亞臨床 (subclinical)。在某些研究中，此關聯在復發性疾病的病人中最為明顯。Mycoplasma 感染在病因學上也具重要性。許多其他感染也被牽涉其中，包括 orf、cowpox、Epstein–Barr virus、HIV、streptococcus、meningococcus、Histoplasma、Leishmania，以及各種疫苗接種，包括腦膜炎 (meningitis)、人類乳突病毒 (human papillomavirus)、流感 (influenza)、水痘 (varicella) 與 B 型肝炎 (hepatitis B) 的疫苗。其中有些或許更適合歸類為其他皮膚病，包括 Stevens-Johnson syndrome。多形性紅斑也曾被描述為若干藥物的副作用，一份不完整的清單包括 sulfonamides、trimethoprim-sulfamethoxazole 複方、penicillin、barbiturates、口服避孕藥 (oral contraceptives)、TNF-α antagonists、bortezomib、sorafenib、HIV 病人所用的抗反轉錄病毒藥物 (antiretroviral drugs)、ciprofloxacin 與 terbinafine。曾有描述一個有趣的關聯：飲酒後使用 ciprofloxacin。抗腫瘤藥物 paclitaxel 不僅與多形性紅斑相關，還可能誘發此病的光敏感型變異 (photosensitive variant)。此外，此皮疹也與對 ketoprofen 及 statins 的光接觸性皮膚炎 (photocontact dermatitis)、以及接觸染髮劑 (hair dyes) 有關。對 henna 紋身 (henna tattoo) 的局部接觸性皮膚炎也曾誘發此病。多形性紅斑也與內臟惡性腫瘤 (internal malignancy) 相關，包括淋巴瘤 (lymphoma)，且可能在放射治療 (radiotherapy) 之後發生。
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雖然多形性紅斑皮膚病灶的培養對單純疱疹一般呈陰性，但已透過聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 在皮膚病灶的表皮內辨識出病毒 DNA；偵測病毒成分的原位雜交 (in situ hybridization) 與免疫組織化學 (immunohistochemistry) 常呈陽性。痊癒的病灶中則無病毒 DNA。病毒基因表現與病灶的發生相關。由於沒有病毒血症 (viremia) 的證據，因此一般認為病毒 DNA 是隨著循環中的淋巴球 (circulating lymphocytes) 被運送到皮膚，而非直接經由血流或經神經離心性擴散 (centrifugal neuronal spread)。至於它為何會局限於皮膚的特定部位則尚不清楚，但這可能與紫外線 (ultraviolet, UV) 曝曬有關。一次多形性紅斑的發作很可能是對表現於角質細胞 (keratinocytes) 表面的疱疹病毒抗原（包括 DNA polymerase）所產生的遲發性過敏反應 (delayed hypersensitivity)（及／或細胞毒性反應）。在活動性皮膚病灶中辨識出 IFN-γ，提示這是一種遲發性過敏反應，並有各種細胞激素 (cytokines) 參與，募集額外的淋巴球與巨噬細胞 (macrophages) 以放大發炎反應。曾有人推測 HSV DNA polymerase 也可能與 transforming growth factor-beta (TGF-β) 及 p21waf 的表現增加有關，從而解釋了細胞生長停滯與凋亡 (apoptosis)。病毒抗原在皮疹消退後不會殘留於病灶皮膚中，因此在復發性疾病的病人，病毒 DNA 必定會反覆被運送到皮膚。
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多形性紅斑與 HLA-B15 (B62)、HLA-B35 及 HLA-DR53 發生率增加有關，特別是在復發性疾病。黏膜受累有限的病人，相較於以黏膜病灶為主的病人，顯示 HLA-DQB10302 頻率增加；而以黏膜病灶為主者，則較常辨識出 HLA-DQB10402。
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多形性紅斑的特徵是基底細胞水腫變性 (basal cell hydropic degeneration) 與角質細胞凋亡 (keratinocyte apoptosis) 的合併，並伴隨輕度至中度的淺層真皮淋巴組織球浸潤 (superficial dermal lymphohistiocytic infiltrate)，且與淋巴球外滲 (lymphocytic exocytosis) 及衛星細胞壞死 (satellite cell necrosis) 相關。典型情況下，表皮缺乏角化不全 (parakeratosis) 或角化過度 (hyperkeratosis)，而正常角質層的存在可作為診斷的線索。曾有描述一個例外病例，其中以組織球 (histiocytes) 為主，類似 Kikuchi disease。
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凋亡的角質細胞呈圓形、強嗜伊紅性 (intensely eosinophilic)，且常無核 (anucleate)，但仍可能存在殘餘的固縮 (pyknotic) 型態（圖 7.76 與 7.77）。其分布可能是局灶性，僅侵犯偶見且常位於基底部的角質細胞，或可侵犯整個表皮，因而類似毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis, Lyell syndrome)（圖 7.78）。明顯的基底細胞水腫變性有時會導致表皮下裂隙 (subepidermal clefting) 或水疱形成 (vesiculation)（圖 7.79）。細胞內與細胞間的表皮內水腫 (intra- and intercellular intraepidermal edema) 明顯可見，且海綿水腫性水疱 (spongiotic vesiculation) 可為一項特徵（圖 7.80）。
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在早期病灶的切片中，變化可能主要為真皮性，伴隨真皮乳頭 (papillary dermis) 明顯水腫、慢性發炎細胞浸潤，以及紅血球外滲 (red cell extravasation)（圖 7.81），從而解釋了臨床上紫斑 (purpura) 的外觀。然而，並不會見到血管炎 (vasculitis)。
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多形性紅斑的發炎細胞浸潤通常由淋巴球與組織球組成；嗜中性球 (neutrophils) 稀少或缺如。有時也可能出現嗜酸性球 (eosinophils)。白血球碎裂 (leukocytoclasis) 並非一項特徵。
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黏膜受累的組織學特徵與皮膚病灶相似，呈現海綿水腫 (spongiosis) 與細胞內水腫 (intracellular edema)。這些病灶傾向較為明顯，因此上皮內水疱 (intraepithelial blisters) 有時較為顯著。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 鑑別診斷包括亞急性皮膚性紅斑性狼瘡 (subacute cutaneous lupus erythematosus) 與皮肌炎 (dermatomyositis)。黏蛋白 (mucin) 的存在，以及慢性化的證據（如角化過度與角化不全），是結締組織疾病 (connective tissue disease) 有用的線索。大量嗜酸性球的存在則傾向於藥物反應 (drug reaction)。局灶性介面變化 (focal interface change) 合併無明顯嗜酸性球及毛囊受累 (follicular involvement)，被認為有助於區別 GVHD 與多形性紅斑。沒有任何一項發現被認為是任一疾病絕對的病理特徵性 (pathognomonic) 表現，而臨床病理對照 (clinicopathological correlation) 通常最能輕易確保它們的區分。
免疫組織化學 (Immunohistochemistry)
- 以免疫組織化學檢查，浸潤主要由輔助型 (helper, CD4+ Vβ2+) 淋巴球組成，伴隨較少數的細胞毒性淋巴球 (cytotoxic lymphocytes) 及混雜的巨噬細胞。角質細胞表現細胞內黏附分子-1 (intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 與 HLA-DR；後者一般認為是由源自活化 CD4+ T-helper 1 (Th1) 細胞的 IFN-γ 所誘導。TNF-α 在 HSV 相關的病灶中不表現。循環中的可溶性 Fas (soluble Fas) 一般被認為是凋亡的媒介物，如同在毒性表皮壞死溶解與 Stevens-Johnson syndrome 中一樣。對 desmoplakin 1 與 2 的自體抗體 (autoantibodies) 也可能在多形性紅斑大型 (erythema multiforme major) 中扮演角色。
圖 7-70：多形性紅斑 (erythema multiforme)：手部多發性病灶，為典型的好發部位。From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 7-71：多形性紅斑 (erythema multiforme)：手部多發性潰瘍性病灶。From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 7-72：多形性紅斑 (erythema multiforme)：一名成人較廣泛受累，伴有大型紅斑性病灶，水疱已破裂。By courtesy of the Institute of Dermatology, London.
圖 7-73：多形性紅斑 (erythema multiforme)：注意小陰唇 (labium minus) 上存在紅斑與糜爛 (erosion)。By courtesy of P. Morgan, MD, London, UK.
圖 7-74：多形性紅斑 (erythema multiforme)：唇黏膜 (labial mucosa) 上有多發性糜爛。By courtesy of P. Morgan, MD, London, UK.
圖 7-75：多形性紅斑 (erythema multiforme)：頰黏膜 (buccal mucosa) 上有一大型潰瘍。By courtesy of P. Morgan, MD, London, UK.
圖 7-76：多形性紅斑 (erythema multiforme)：早期病灶顯示角化過度 (hyperkeratosis)、基底細胞水腫變性 (basal cell hydropic degeneration) 與偶見的類細胞體 (cytoid bodies)。
圖 7-77：多形性紅斑 (erythema multiforme)：基底細胞水腫變性 (basal cell hydropic degeneration) 的近距離視野。
圖 7-78：多形性紅斑 (erythema multiforme)：明顯的凋亡 (apoptosis) 已導致表皮內水疱形成 (intraepidermal vesiculation)。
圖 7-79：多形性紅斑 (erythema multiforme)：此例中存在表皮下水疱形成 (subepidermal vesiculation)。
圖 7-80：多形性紅斑 (erythema multiforme)：早期病灶顯示海綿水腫 (spongiosis)、淋巴球外滲 (lymphocytic exocytosis) 與類細胞體 (cytoid bodies)。
圖 7-81：多形性紅斑 (erythema multiforme)：早期病灶顯示介面變化 (interface change) 與明顯的上真皮水腫 (upper dermal edema)。
圖 7-82：Stevens-Johnson syndrome：此病人在接受 sulfonamide 治療後發生 Stevens-Johnson syndrome。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.