暫時性棘層鬆解性皮膚病 (Transient acantholytic dermatosis, Grover disease)
臨床特徵 (Clinical Features)
暫時性棘層鬆解性皮膚病 (Transient acantholytic dermatosis；又稱 persistent acantholytic dermatosis) 是一種原發性、後天性、自限性、病因不明的棘層鬆解疾病，主要見於中年或老年人，不過罕有兒童罹病的報告。¹⁻⁵ 男性受影響的頻率高於女性（3：1）。²,³ 主要影響淺膚色者。⁵ 涉及黑人的病例極為罕見。⁶ 在非住院病人中，本病在冬季月份較好發，不過有些研究並未顯示季節性變化。⁷,⁸ 雖然本病通常為暫時性，但文獻中也描述了持續性與復發性變異型（persistent acantholytic dermatosis）。⁹⁻¹¹ Kaposi varicelliform eruption 的發生是本病罕見且不尋常的併發症，在一個病例中似乎是由 vemurafenib 所誘發。¹²,¹³ 也有單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 與 S. aureus 隱匿性移生 (occult colonization) 的紀錄。¹⁴,¹⁵
皮膚病灶通常頗為多形性 (polymorphic)，由 1–3 mm 的紅斑性、紅褐色或膚色的丘疹、囊泡與濕疹樣斑塊所組成，好發於胸部、背部與大腿（圖 5.66 與 5.67）。² 與此劇癢性皮疹相伴的有疊加的抓痕 (excoriations)。膿疱型、水疱型、錢幣狀 (nummular)、毛囊型、疱疹樣 (herpetiform) 與帶狀疱疹樣 (zosteriform) 變異型皆有紀錄。²,¹⁶⁻¹⁹ 黏膜、手掌與足底通常不受影響，不過罕有口腔、鼻部與喉部受侵犯的報告。²,²⁰,²¹ 急性期消退後常見發炎後色素變化 (postinflammatory pigmentary changes)。暫時性棘層鬆解性皮膚病曾被描述與白血病和淋巴瘤，以及腎臟、腎盂、膀胱與攝護腺的癌症和黑色素瘤 (melanoma) 相關。²,²²⁻²⁹ 在一項研究中，25% 的病人有某種形式的惡性腫瘤，不過這可能反映了顯著的轉介偏差 (referral bias)。²⁴ 其他罕見的關聯包括疥瘡 (scabies)、腎衰竭、腹膜透析、實體器官與骨髓移植，以及懷孕。³⁰⁻³⁷ 然而，這些關聯多數很可能是巧合。暫時性棘層鬆解性皮膚病與乏脂性濕疹 (asteatotic eczema)、過敏性接觸性皮膚炎 (allergic contact dermatitis) 與異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 呈正相關。³,³⁸,³⁹
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
Grover disease 的致病機轉尚未完全了解。然而，有許多重要的已知病因性因子，包括：
- 日曬，
- 過度的熱與出汗，
- 游離輻射 (ionizing radiation)，
- 藥物不良反應。
暫時性棘層鬆解性皮膚病與日曬的關聯早已為人所知。²,³,⁴⁰⁻⁴³ 病灶呈光照分布 (photodistributed)，且病人常陳述近期曾於陽光下活動的病史。⁴⁴ 它與過度的熱與出汗也有明確的關係。⁴³,⁴⁵⁻⁴⁷ 臥床、發燒的病人風險特別高，因此有人提出其致病機轉可能類似於 miliaria（汗疹）。有人提出汗管阻塞與出汗增加，導致由高濃度汗液尿素 (sweat urea) 媒介的棘層鬆解，不過此說尚待證實。⁴⁸ 免疫組化研究一般並未支持此假說，不過臥床、發燒的病人偶爾可顯示外分泌汗管 (eccrine duct) 的顯著侵犯；此被稱為 sudoriferous acrosyringeal acantholytic disease（汗腺末端汗管棘層鬆解病）。²⁴,⁴⁹,⁵⁰ 與日光燈 (sunlamps)、日光浴室 (sun parlors)、PUVA 療法、蒸氣浴、熱水浴缸、熱水袋與聚酯慢跑服的關聯也有紀錄。¹,²,²⁴ 儘管有這些公認的關聯，但必定還有其他重要的易感因子，因為過度日曬與過度出汗極為常見，而本病卻很罕見。
極少數的報告描述暫時性棘層鬆解性皮膚病於癌症放射治療後發生，例外情況下病灶局限於照射野 (port) 區域。²,²⁵,⁵¹,⁵² 只有少數藥物被（罕見地）與暫時性棘層鬆解性皮膚病的發生相關聯。² 有病灶發生於使用以下治療後的報告：sulfadoxine–pyrimethamine、2-chlorodeoxyadenosine、D-penicillamine、重組 interleukin-4、cetuximab、用於異體骨髓移植的誘導化療 (induction chemotherapy)、anastrozole 與 ipilimumab。⁵³⁻⁶⁰ 真皮發炎細胞浸潤中嗜伊紅球 (eosinophils) 的存在，引發了過敏反應 (hypersensitivity reaction) 的可能性。²⁴ 偶有發生於 HIV 感染病人的病例紀錄。²⁴
儘管組織學上與 Darier disease 及 Hailey-Hailey disease 相似，但並無 ATP2A2 基因突變的證據。⁶¹
已有各式各樣的直接與間接免疫螢光 (immunofluorescence) 觀察，包括類紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus-like)、類大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid-like) 與類天疱瘡 (pemphigus-like) 的發現。²⁴,⁶² 這些在參考文獻 2 中有回顧。另一項研究顯示，Grover disease 病人血清中對多種參與角質細胞發育、生長、黏附與運動的蛋白質具有自體抗體。⁶³ 這些發現的意義尚未確立。免疫組化觀察包括橋粒染色 (desmosomal staining) 的減少或缺失，並伴 desmoplakins I 與 II、plakoglobin 與 desmoglein 等蛋白質的胞質重分布。⁶⁴⁻⁶⁶ 橋粒附著斑 (desmosomal attachment plaques) 的重分布與溶解，已被證實為 Grover disease 發展的第一階段。⁶⁶ Grover disease 病人的血清在實驗模型中也已被證實會降低 Dsg 與 Dsg3 的表現。⁶³
Grover disease 並非具有特異的組織病理變化，而是典型地模擬其他三種疾病：Darier disease、Hailey-Hailey disease 與 pemphigus（p. vulgaris 與 p. foliaceus）（圖 5.68–5.71）。²⁴ 第一種是目前最常見到的型態。因此，在典型病例中，可見角化過度、角化不全、棘層肥厚與棘層鬆解，並伴 corps ronds 形成與 Darier 的 grains。在 Hailey-Hailey 型態中，棘層鬆解更為顯著，以致出現破舊磚牆 (dilapidated brick wall) 外觀。可能有毛囊或汗管末端 (acrosyringeal) 的侵犯。⁵⁰,⁶⁷ 在 Grover disease 的一個亞群中，汗管末端侵犯相當顯著，被稱為 sudoriferous acrosyringeal acantholytic disease。⁵⁰ 在類天疱瘡 (pemphigus-like) 變異型中，角化不良 (dyskeratosis) 典型上是缺失的。來自任一病人的多個檢體可能揭示不同的組織學變異型，且常有疊加的海綿水腫 (spongiosis)。偶爾會遇到水疱，有時這可導致與疱疹病毒感染的組織學重疊。⁶⁸ 多變的真皮單核細胞浸潤是常態，且部分病例可見相當數量的嗜伊紅球及／或嗜中性球 (neutrophils)。²¹ 最早期的變化可由表皮突 (rete ridges) 拉長並伴局部棘層鬆解、輕度海綿水腫，以及淺層血管周圍浸潤所組成，這可能難以診斷為 Grover disease。⁶⁹ 已描述的其他特徵包括類汗孔角化症 (porokeratosis-like) 的角化不全柱、苔癬樣界面變化 (lichenoid interface change)、反應性角質細胞非典型 (reactive keratinocyte atypia)、乳頭層真皮出血，以及表皮鬆解性角化過度 (epidermolytic hyperkeratosis)。⁷⁰,⁷¹
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
臨床上，暫時性棘層鬆解性皮膚病很容易與 Darier disease、Hailey-Hailey disease 與 pemphigus 區別。然而，切片發現常模擬這些疾病。診斷的一個組織學線索是病灶的小尺寸。通常只見一或兩個橫跨少數幾個表皮突的小型散在病灶。這與其他棘層鬆解性皮膚病形成對比——後者傾向侵犯整片切片。來自 Grover disease 病人的切片常顯示模擬一種以上棘層鬆解性皮膚病的多變特徵，偶爾在單一切片檢體中即可見多種型態。有時，切片會顯示海綿水腫性皮膚炎 (spongiotic dermatitis) 的非特異性特徵。海綿水腫與棘層鬆解兩者並存，可能是診斷 Grover disease 的有用指標（另見表 5.2）。
圖 5-66：Grover disease：胸壁上出現無數的紅斑性丘疹 (erythematous papules)。
圖 5-67：Grover disease：特寫視野。
圖 5-68：Grover disease：低倍視野，顯示完整的表皮內囊泡 (intraepidermal vesicle)。
圖 5-69：Grover disease：高倍視野，顯示棘層鬆解 (acantholysis)。
圖 5-70：Grover disease：此範例與 pemphigus vulgaris 無法區分。
圖 5-71：Grover disease：早期病灶，顯示表皮內囊泡形成 (intraepidermal vesiculation)。
表 5-2：基底上型天疱瘡的鑑別診斷 (differential diagnosis of suprabasal pemphigus)。