Hailey-Hailey 病 (Hailey-Hailey Disease)

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臨床特徵 (Clinical Features)

Hailey-Hailey 病（良性家族性天疱瘡，benign familial pemphigus）是一種罕見、發作性 (episodic)、棘層鬆解性 (acantholytic) 的疾患，呈體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant)。然而，僅約三分之二的患者可取得家族史。兩性發生率相當。
除了可能與雙相情緒障礙 (bipolar disorder) 及一名情感障礙 (affective disorder) 患者有關之外（見 Darier disease），尚未有顯著的相關共病被記載。曾於一個突尼西亞家族中記載與多乳頭 (supernumerary nipples) 的關聯。
在極例外的情形下，鱗狀細胞癌 (squamous carcinoma) 被記載為 Hailey-Hailey disease 患者的併發症。然而，發生於外陰部 (vulva) 者很可能具有人類乳突病毒 (human papillomavirus) 相關的基礎。近期已於本病的生殖器病灶中偵測到濕疣樣變化 (condylomatous change) 與 HPV 感染的證據。曾有兩名 Hailey-Hailey disease 患者合併多發性原發性黑色素瘤 (multiple primary melanomas) 及其他惡性腫瘤被描述。
病灶通常於二十至四十歲（第二至第四個十年）間出現，特別好發於輕微創傷或摩擦的部位，尤其是屈側、頸部周圍，以及腋窩與腹股溝 (Fig. 5.43)。然而，其他部位如生殖器、臍部、乳房下區與頭皮亦可能受侵犯。罕見地，本病可呈泛發性 (generalized)。Nikolsky 徵象有時為陽性。發生於正常或紅斑皮膚上的小水疱與大疱，很快被糜爛、結痂與鱗屑性斑塊所取代，有時類似膿痂疹 (impetigo)（Figs 5.44 與 5.45）。癒合時伴隨色素沉著 (hyperpigmentation)，但結痂瘢痕 (scarring) 並非特徵。病灶常會搔癢且帶有惡臭。有時疼痛是個相當大的問題，尤其當出現裂隙 (fissuring) 時。症狀常隨年齡增長而改善。Candida albicans、herpes simplex virus 及 Staphylococcus aureus 的繼發感染 (superinfection) 是常見的併發症。依 Happle 的分類，因第 1 型或第 2 型鑲嵌現象 (type 1 or type 2 mosaicism) 所致的節段性侵犯 (segmental involvement) 已有罕見報告；如今已明確至少部分復發性線狀棘層鬆解性皮膚病 (relapsing linear acantholytic dermatosis) 的病例代表第 2 型節段性 Hailey-Hailey 病 (type 2 segmental Hailey-Hailey disease)。
病灶的發生與機械性創傷、壓力及紫外線輻射 (ultraviolet radiation) 有關；而疥瘡 (scabies)、接觸性刺激 (contact irritation)、貼布測試 (patch testing) 及多次妊娠所致的疾病惡化亦有報告。
雖然罕有報告指出 Darier disease 可與 Hailey-Hailey disease 並存，但現有證據支持這兩種疾患代表完全不同的個體 (entities) 的論點。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

Hailey-Hailey disease 主要是細胞黏附 (cell adhesion) 的異常。已證實本病的發生是由位於染色體 3q21–24 的 ATP2C1 之多重突變所引起，該基因編碼鈣幫浦 SPCA1（type 1 sarcoendoplasmic reticulum CA2+-ATPase，第 1 型肌內質網鈣離子 ATP 酶）。
SPCA1 是存在於高基氏體 (Golgi apparatus) 膜內的 Ca2+/Mn2+ ATP 酶，負責將 Mn2+ 及 Ca2+ 離子運輸進入高基氏體。
已鑑定出超過 100 個跨越整個 ATP2C1 基因的突變，包括錯義 (missense)、移碼 (frameshift)、剪接位點 (splice site) 以及無義 (nonsense) 突變。然而，至今尚未浮現明確的基因型—表現型相關性 (genotype–phenotype correlation)。
研究顯示培養角化細胞 (cultured keratinocytes) 中的鈣調控功能受損。此外，有證據指出細胞間連接 (intercellular junctions) 的完整性可能取決於細胞內鈣儲存。
鈣幫浦異常導致棘層鬆解 (acantholysis) 的確切機轉尚不清楚。然而，於培養中的鱗狀細胞單層 (monolayers) 加入鈣會誘發層化 (stratification)；相對地，於低鈣培養基中培養的細胞則無法層化。
應注意 Darier disease 這另一種顯示棘層鬆解的疾患，亦與另一鈣幫浦 ATP2A2 的突變有關。此兩種棘層鬆解疾患均與某一鈣幫浦的突變有關，這有力地證明鈣幫浦在維持細胞間黏聚 (cell–cell cohesion) 上扮演重要角色。

免疫組化與超微結構 (Immunohistochemistry & Ultrastructure)

免疫組化研究已證實 Hailey-Hailey disease 中主要的橋粒蛋白 (desmosomal proteins) 與醣蛋白皆能合成，並在未受侵犯的表皮中沿質膜分布。在病灶皮膚中，desmoplakins (DpI, DpII)、desmogleins (Dsg2, Dsg3) 與 desmocollins 呈現明顯的細胞質標記。
關於角化細胞分化的研究顯示，因 mRNA 降解增加而導致 involucrin 的提早表現與含量降低；並有人提出完整的 ATP2C1 是基底細胞層角化細胞維持其未分化狀態所必需。
近期於 Hailey-Hailey disease 與 Darier disease 中皆有一些有趣的觀察，對於鈣梯度 (calcium gradient) 的改變如何影響 ATP 受體 (ATP receptors) 與角蛋白 (keratin) 表現提供了進一步的見解。在兩種疾病中，與正常皮膚相比，表皮基底細胞層的鈣含量較低；在受侵犯的細胞中，ATP 受體 P2Y2 無法在細胞膜上被辨識出，而通常不存在於細胞膜上的 P2X27 則於這些細胞中表現，可能介導細胞凋亡 (apoptosis)。此外，keratins 14 與 10 兩者皆於患病細胞中表現，而這些角蛋白在正常角化細胞中是互斥的。
早期病灶顯示基底上層腔隙 (suprabasilar lacunae)，而成熟的 Hailey-Hailey disease 則以大量棘層鬆解 (massive acantholysis) 伴隨基底上水疱或大疱形成 (suprabasal vesicle or bulla formation) 為特徵。然而，典型上其棘層鬆解並不完全，細胞仍保留部分連接，呈現出常被比擬為「破舊磚牆 (dilapidated brick wall)」的外觀（Figs 5.46–5.48）。附屬器上皮 (adnexal epithelium) 通常不受侵犯。偶可見到類似 Darier disease 之 corps ronds 與 grains 的角化不良細胞 (dyskeratotic cells)。
超微結構研究主要揭示橋粒—張力絲單元 (desmosome–tonofilament units) 的異常，特徵為橋粒數目減少與張力絲叢聚 (clumped tonofilaments)。後者在基底角化細胞中呈線狀分布，但在基底上層發展出漩渦狀構型 (whorled configuration)。細胞膜顯示微絨毛 (microvillus) 形成。一項針對人工誘發之早期病灶的電子顯微鏡研究指出，橋粒分裂 (desmosomal splitting) 先於張力絲叢聚發生。角化不良細胞的特徵為濃縮的張力絲環繞著固縮核 (pyknotic nuclei)。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

Hailey-Hailey disease 的組織學特徵必須與 Darier disease、尋常型天疱瘡 (p. vulgaris) 及 Grover disease 加以區分。
天疱瘡 (Pemphigus) 與 Hailey-Hailey disease 的區分在於：天疱瘡在鄰近表皮中存在相對完整的上皮（相對於 Hailey-Hailey disease 崩解的「破舊磚牆」），且侵犯附屬器結構 (adnexal structures)。在困難的病例中，陽性的免疫螢光染色 (immunofluorescence staining) 支持天疱瘡的診斷。
Darier disease 傾向顯示明顯的基底上裂隙形成 (suprabasal cleft formation)，伴隨附屬器受侵犯，並與眾多 corps ronds 及 grains 有關。這些區分要點摘要於 Table 5.2。
針對免疫球蛋白 (immunoglobulin) 與補體 (complement) 的免疫螢光研究一律為陰性，有助於與免疫性水疱疾患 (immunobullous disorders) 區分。然而，與生殖器部位棘層鬆解性皮膚病 (acantholytic dermatosis of the genital area) 的區分可能極為困難。事實上，這些疾患之間的關係尚未充分了解。當病灶局限於外陰生殖器 (vulvogenital) 區域且家族史為陰性時，臨床特徵的組合較傾向 acantholytic dermatosis of the genital area。

圖 5-43：Hailey-Hailey 病：腹股溝與大陰唇 (labia majora) 上出現紅斑性鱗屑病灶。取自已故 N.P. Smith 醫師的玻片收藏，倫敦皮膚科研究所 (the Institute of Dermatology, London, UK)。