疾病定義與分類
腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus) 為天疱瘡 (pemphigus) 的一個變異型，與 p. vulgaris 及 p. foliaceus 截然不同。paraneoplastic pemphigus 可能合併多種腫瘤，例如 B 細胞淋巴增殖性疾病 (B-cell lymphoproliferative disorders) 與造血系統惡性腫瘤、Castleman disease、Waldenström macroglobulinemia、thymoma（偶伴 myasthenia gravis）、Hodgkin lymphoma、癌 (carcinomas)（例如支氣管、胰臟、肝臟、子宮、乳房、甲狀腺與肝臟之癌），以及肉瘤 (sarcomas)（包括 dendritic follicular cell sarcoma、round cell liposarcoma、leiomyosarcoma 與 inflammatory myofibroblastic tumor）。我們曾見過一例與系統性肥大細胞增多症 (systemic mastocytosis) 的罕見關聯。淋巴瘤 (lymphoma) 為最常見的共存性腫瘤。在一例非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma) 病人中，本病僅於六個療程的 fludarabine 後才發生，引發與該藥物相關的可能性。罕見地，曾有報告病人經組織學、免疫墨點 (immunoblotting) 與免疫沉澱 (immunoprecipitation) 符合 paraneoplastic pemphigus 之診斷，但無潛在腫瘤。
臨床特徵 (Clinical Features)
- 角質細胞壞死 (keratinocyte necrosis)、表皮內棘層鬆解 (intraepidermal acantholysis) 與空泡性介面皮膚炎 (vacuolar-interface dermatitis) 之組織病理變化，
- 直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 顯示細胞間 IgG 與補體，並於真皮—表皮交界 (dermal–epidermal junction) 伴有線狀或顆粒狀補體（圖 5.35），
- 間接免疫螢光 (indirect immunofluorescence) 顯示循環抗體可與單純柱狀及移行上皮 (simple, columnar, and transitional epithelia) 結合，並具有較典型的 pemphigus 與皮膚及黏膜結合之型態，
- 循環自體抗體可自角質細胞萃取物中免疫沉澱出由分子量 250、230、210、190 與 170 kD 多胜肽組成的高分子量複合體。雖然本病可發生於相當廣的年齡範圍（7–83 歲），但多數病人在第五至第八個十年，且以男性為多。少數情況下兒童可能受影響。病灶可見於黏膜與皮膚。病人表現為頑固、疼痛、持續性的口腔黏膜與唇紅緣 (vermilion border) 糜爛。此外，舌、牙齦、口底、顎、口咽 (oropharynx) 與鼻咽 (nasopharynx) 皆可能受侵犯。僅局限於皮膚或口腔黏膜的表現極為罕見。曾描述食道疾病，氣管與支氣管亦可能受侵犯。後者在 6–29% 的病人中可能伴隨幾乎必然致命的閉塞性細支氣管炎樣 (bronchiolitis obliterans-like) 疾病。結腸侵犯少見。病人常合併嚴重的假膜性結膜炎 (pseudomembranous conjunctivitis) 伴瞼球黏連 (symblephara)，
Paraneoplastic pemphigus 由 Sapadin 與 Anhalt 定義如下：
- 在隱匿性或已證實之腫瘤的背景下，出現疼痛性黏膜糜爛與多形性皮膚疹 (polymorphous skin eruption)（圖 5.34），
最終可能發生失明。外陰、陰道與陰莖有時受侵犯。在 paraneoplastic pemphigus 病人中，myasthenia gravis 的發生率可達 35%。罕見地，本病伴隨圓禿 (alopecia areata)。
皮膚病灶典型為多形性，常以瘙癢的丘疹鱗屑性皮膚病 (papulosquamous dermatosis) 表現，隨後出現水疱。軀幹、近端肢體、手掌與足底為特徵性受侵犯部位。可能發生甲侵犯。雖然此疹典型類似 p. vulgaris，但亦可能擬似 p. foliaceus、IgA pemphigus、大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)、線狀 IgA 疾病 (linear IgA disease)、扁平苔癬樣類天疱瘡 (lichen planus pemphigoides)、多形性紅斑 (erythema multiforme) 與毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis)。曾描述 p. vegetans 樣病灶。Paraneoplastic pemphigus 與極高的死亡率相關。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis & Histologic Features)
在 paraneoplastic pemphigus 中，循環抗體與胞橋小體 (desmosomal) 及半胞橋小體 (hemidesmosomal) 之 plakin 家族成員結合，包括 250-kD（desmoplakin I）、230-kD（bullous pemphigoid antigen）、210-kD（desmoplakin II）、210-kD（envoplakin）、190-kD（periplakin）與 170-kD（alpha-2-macroglobulin-like-1，一種蛋白酶抑制劑）等抗原。針對 envoplakin 與 periplakin（兩者皆為角質化包膜 cornified envelope 的成分）的抗體被認為對 paraneoplastic pemphigus 高度特異，而 plakins 的連接子結構域 (linker domain) 可能具有特別意義。通常亦存在針對 Dsg1 與 Dsg3 的抗體，也可能發現 plectin（另一個 plakin 家族成員）抗體。抗 Dsg 抗體被認為在病灶起始上特別重要，會破壞細胞膜，從而暴露胞橋小體與半胞橋小體 plakin 蛋白，導致自體抗體形成。
直接免疫螢光顯示 IgG 沉積影響表皮全層，而 C3 僅見於下層。特徵性地，細胞間染色常為灶狀且微弱。此外，補體 C3 沿基底膜區出現。亦曾記錄到呼吸道上皮中的免疫球蛋白沉積，特別是抗 epiplakin。間接研究證實循環抗體的存在，惟膜性沉積常被強烈的細胞質標記所遮蔽。後者可藉血清稀釋而減弱或消除。
在 paraneoplastic pemphigus 中，除了與複層鱗狀上皮 (stratified squamous epithelium) 結合外，抗體亦標記移行上皮 (transitional epithelium)、假複層呼吸道上皮 (pseudostratified respiratory epithelium)、大小腸黏膜與甲狀腺上皮。它也與心肌及骨骼肌反應。據稱大鼠膀胱上皮 (rat bladder epithelium) 對 paraneoplastic pemphigus 高度特異。然而，至多 25% 的病例為陰性。
近期累積的證據顯示，被歸類為 paraneoplastic pemphigus 的疾病中存在相當大的異質性，並與其他免疫性大疱病 (immunobullous diseases) 有重疊。曾有報告病人具有針對 Dsg1、Dsg3、desmocollins、envoplakin、periplakin、bullous pemphigoid antigens、第七型膠原蛋白 (type VII collagen) 與 laminin 332 的額外 IgA 抗體。因此 paraneoplastic pemphigus 病人間的免疫表型變異性已被確立。具有 p. vulgaris 樣或 p. foliaceus 樣特徵之病人的記錄，使部分作者主張，與惡性腫瘤相關的免疫性大疱病最好視為一個譜系 (spectrum) 而非單一獨立疾病。此譜系內亦包含其他類似多形性紅斑 (erythema multiforme)、移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease) 與扁平苔癬 (lichen planus) 的非天疱瘡性免疫大疱病。在部分多形性紅斑病人中描述了與 desmoplakins I 及 II 反應的抗體，引發這些自體抗體可能在一部分病人中扮演致病角色的可能性。然而仍需進一步研究以確定此發現的意義。
（侵犯附屬器上皮），以及伴有基底細胞液化變性 (basal cell liquefactive degeneration)、角化不良角質細胞 (dyskeratotic keratinocytes) 與淋巴球外滲 (lymphocytic exocytosis) 之介面變化（圖 5.36–5.38）。常見海綿水腫 (spongiosis)。淺層真皮典型可見血管周圍與苔癬樣 (lichenoid) 慢性發炎細胞浸潤。在部分病例中，組織學特徵可能極類似扁平苔癬 (lichen planus)。同一病人不同切片中常見組織學型態混合。然而嗜酸性球 (eosinophils) 罕見。色素失禁 (pigmentary incontinence) 常明顯可見。
與其他形式的 pemphigus 類似，近期研究提示有遺傳易感性 (genetic predisposition)。HLA 分型在中國人群中辨識出 HLA-Cw14 為易感等位基因，而法國研究則辨識出 DRB103。
paraneoplastic pemphigus 的組織學所見高度多變，但特徵為基底上棘層鬆解 (suprabasal acantholysis)（常類似 p. vulgaris）與裂隙或水疱形成（有時侵犯附屬器上皮）的混合。
亦曾描述棘層鬆解樣 (acantholysis-like) 變化侵犯支氣管襯裡上皮，並可能見到閉塞性細支氣管炎樣 (bronchiolitis obliterans-like) 特徵。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
混合棘層鬆解與介面變化的切片所見似乎相對非特異。此論點可由下述情形佐證：無腫瘤證據的典型自體免疫性 pemphigus 病人的皮膚病灶，可具有被認為是 paraneoplastic pemphigus 典型的組織學特徵。
鑑別診斷主要包括各種介面皮膚炎 (interface dermatitides)（例如藥物疹 drug eruption、lichen planus、erythema multiforme、graft-versus-host disease），而非其他 pemphigus 變異型。病理醫師與臨床醫師雙方的高度警覺，以及確認性的免疫螢光研究，是達成正確診斷的先決條件。
圖 5-34：腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)：可見多處糜爛與結痂病灶。由倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology, London, UK) 惠予提供。
圖 5-35：腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)：IgG 呈細胞間 (intercellular) 分布。
圖 5-36：腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)：此中倍視野顯示基底上棘層鬆解 (suprabasal acantholysis) 與介面變化。注意角化過度 (hyperkeratosis) 與顆粒層增厚 (hypergranulosis)。由維吉尼亞聯邦大學醫學中心 N. Brinster, MD（美國維吉尼亞州 Richmond）惠予提供。
圖 5-37：腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)：棘層鬆解伴基底上裂隙 (suprabasal cleft) 形成的高倍視野。由維吉尼亞聯邦大學醫學中心 N. Brinster, MD（美國維吉尼亞州 Richmond）惠予提供。
圖 5-38：腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)：注意基底細胞水腫變性 (basal cell hydropic degeneration) 與膠樣小體 (cytoid bodies)。可見密集的淋巴組織球性 (lymphohistiocytic) 浸潤。一個嗜酸性球清晰可見。由維吉尼亞聯邦大學醫學中心 N. Brinster, MD（美國維吉尼亞州 Richmond）惠予提供。