臨床特徵 (Clinical Features)
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落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus, p. foliaceus) 較 p. vulgaris 罕見許多，雖然最常侵犯中年與老年人，但其發病年齡變異甚大，有時侵犯較年輕的成人，甚至偶爾侵犯兒童。極例外地，已知母體抗體可穿越胎盤，導致新生兒疾病。一般而言，兒童的非地方性 p. foliaceus 相對良性且病程短暫。
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p. foliaceus 的淺層水疱極為脆弱，因此明顯度低得多；糜爛 (erosions) 與大片葉狀鱗屑 (leafy scales) 或痂皮 (crusts) 常為主要表現（圖 5.20–5.22）。病灶可能在頭皮、鼻、臉與軀幹維持局部存在達數月或數年之久，導致被誤診為脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis)、脂漏性角化症 (seborrheic keratosis)、甚至紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus)。有時皮疹侵犯全身體表，或產生類似剝脫性皮膚炎（紅皮症，erythroderma）的臨床外觀（圖 5.23）。由於口腔黏膜缺乏 Dsg1，黏膜侵犯罕見（見下文）。例外地，病人可能以局部性疾病表現，典型侷限於臉部。膿疱性病灶的發展屬例外。P. foliaceus 的病程常較 p. vulgaris 良性許多，不過患有重度疾病、需要 corticosteroid 與免疫抑制劑治療的病人，仍有死亡風險。此疾病可能併發 Kaposi 水痘樣疹 (Kaposi varicelliform eruption)，這是一種因病毒感染（例如 herpes simplex virus）疊加於既存皮膚病上所引起的散播性皮疹。
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極偶爾地，病人可能在先前一次 p. vulgaris 發作期間或之後發展出 p. foliaceus，反之亦然。亦曾描述在一次 p. foliaceus 發作之後發展出類天疱瘡 (bullous pemphigoid)。此情形伴隨著抗原轉移 (antigen shift)，可能為分子間表位擴散 (intermolecular epitope spreading) 的結果。曾描述一例顯示類天疱瘡與 p. foliaceus 特徵的水疱性疾病，與食用螺旋藻 (Spirulina algae) 相關。亦曾報告同一病人共存 p. vulgaris 與 p. foliaceus。另有一例腫瘤伴生性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)，同時具有 p. foliaceus 的臨床特徵以及針對 desmoglein 1 的抗體之存在，亦曾被報告。
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除特發性 (idiopathic) p. foliaceus 外，亦可能遇到藥物誘發的變異型，尤以 penicillamine 所致者為著（圖 5.24）。局部型也可能與外用藥物（如 imiquimod）相關，並曾在放射線治療之後被報告。近期曾報告與 anti-TNF-α 抑制劑相關的 p. foliaceus。P. foliaceus 罕與潛在惡性腫瘤相關，包括 non-Hodgkin lymphoma 與食道癌。曾報告一不尋常病例：p. foliaceus 與重症肌無力 (myasthenia gravis) 及 lupus erythematosus 相關，發生於一位因胸腺瘤 (thymoma) 而接受胸腺切除術 (thymectomy) 的病人。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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與其他 pemphigus 變異型相似，p. foliaceus 為一種免疫學媒介的疾病。以直接免疫螢光技術檢查病灶周圍皮膚，可顯示活體內結合的免疫球蛋白（通常為 IgG），且常有補體 (C3) 位於表皮的細胞間區域。毛囊外根鞘 (follicular outer root sheath) 與生髮基質 (germinal matrix) 中大量的抗原，可能解釋 pemphigus 典型的顯著頭皮侵犯。
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間接免疫螢光技術顯示，p. foliaceus 病人的血清含有一種 IgG 抗體，會與正常鱗狀上皮的細胞間區域反應。以 IgG4 為主，其次為 IgG1。有時也存在 IgG3。這可能具重要性，因為 IgG3 是補體最有效的活化者。約 60–70% 的病人間接免疫螢光呈陽性。
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p. foliaceus 抗體結合至一個 160-kD 的 desmosomal cadherin，命名為 Dsg1。P. foliaceus 病人的血清結合至牛 Dsg1 的細胞外胺基端結構域 (extracellular amino terminal domain)，而 p. vulgaris 與 p. vegetans 病人的血清則與 Dsg1 的細胞內結構域 (intracellular domain) 反應。與 p. vulgaris 相比，p. foliaceus 血清的免疫螢光研究傾向於在淺層表皮顯示較多染色，這與裂隙的位置相關。相反地，p. vulgaris 病人的血清則對下層表皮顯示較高親和力。抗 Dsg1 抗體具致病性。將自 p. foliaceus 病人血清純化的抗 Dsg1 抗體注射至新生鼠體內，會誘發以 p. foliaceus 典型型態出現的角質層下棘層鬆解 (subcorneal acantholysis)。Acantholysis 被認為是抗體媒介之細胞反應的結果，而非單純為立體位阻 (steric hindrance) 的結果。曾有人提出非聚集型 Dsg1 (nonclustered Dsg1) 的內化 (internalization) 作為一種可能機轉，導致新形成的 desmosomes 缺乏，而非既存結構的破壞。越來越多的證據顯示，水疱形成是 p. foliaceus IgG 抗體活化 p38 mitogen-activated protein kinase 依賴性訊息傳遞的結果。罕見情況下，病人血清含有額外針對 Dsg3 的 IgG 抗體，亦曾偵測到額外針對 Dsg1 及 Dsg3 的 IgA 抗體之存在。針對 desmocollins 的抗體可能也扮演某種角色，至少曾描述一例兒童 p. foliaceus 繼發於專門針對 desmocollins 的自體抗體。曾有病人報告具有 p. foliaceus 的臨床與組織學特徵，但直接免疫螢光發現令人聯想到 p. erythematosus。在這些病人中，除了抗 Dsg1 抗體外，還偵測到辨識 bullous pemphigoid antigen 1 (BP230) 以及一個與 periplakin 共同遷移 (co-migrating) 之 190-kD 蛋白的抗體。使用 D-penicillamine 可能與獲得一種 pemphigus 樣抗體以及 p. foliaceus 的發展相關。
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由於 p. foliaceus 的水疱位於淺層，因此脆弱，常很難取得完整的病灶供診斷之用。病人常有糜爛而無水疱，且臨床醫師常不會懷疑是水疱性疾病。通常，裂隙或水疱位於上層表皮內（圖 5.25），但也可能發生於顆粒層 (granular layer) 或遍及整個表皮。脆弱水疱的頂部常不存在，已在切片之前或之後脫落。Acantholysis 常難以偵測，但通常可在水疱的頂部或底部找到少數附著的 acantholytic 細胞。在水疱缺失的病例中，仔細檢查毛囊可能揭示局灶性 acantholysis。在某些病例中，acantholysis 細微，切片可能顯示令人聯想到海綿水腫性皮膚炎 (spongiotic dermatitis) 的特徵（圖 5.26）。有時水疱內含有大量急性發炎細胞（圖 5.27），尤其是嗜中性球，這可能使其與角質層下膿疱性疾病的區別格外困難，包括大疱性膿痂疹 (bullous impetigo)、皮癬菌感染 (dermatophyte infection)、念珠菌病 (candidiasis)、膿疱性乾癬 (pustular psoriasis) 與角質層下膿疱性皮膚病 (subcorneal pustular dermatosis)。亦可見嗜伊紅性海綿水腫 (eosinophilic spongiosis)。亦曾描述一種與乾癬 (psoriasis) 在組織學與臨床上重疊的形式。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 淺層型 pemphigus 的組織學特徵可能容易被忽略，而由於臨床醫師常未察覺水疱，缺乏警覺的病理醫師在評估切片時可能不會考慮到水疱性疾病。因此，高度的懷疑指數至關重要。淺層型 pemphigus 的鑑別診斷包括大疱性膿痂疹 (bullous impetigo)、葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (staphylococcal scalded skin syndrome)、IgA 天疱瘡 (IgA pemphigus)、角質層下膿疱性皮膚病 (subcorneal pustular dermatosis) 與乾癬 (psoriasis)（表 5.3）。區別有賴於仔細考量臨床資訊、細菌培養結果與免疫螢光研究。
巴西落葉性天疱瘡與地方性疾病 (Brazilian Pemphigus Foliaceus / Endemic Disease, Fogo Selvagem)
- 全身性表現包括大疱剝脫型 (bullous exfoliative)、剝脫性紅皮症型 (exfoliative erythrodermic)，以及散播性斑塊與結節型（類似結節性癢疹，nodular prurigo）變異型（圖 5.28）。
- 隨著緩解，病人有時可能發展出色素沉著 (hyperpigmentation)。曾有罕見的新生兒 p. foliaceus 病例報告，但在大多數病人中抗體不會穿越胎盤屏障。患有 fogo selvagem 的病人似乎少有其他併發的自體免疫疾病。
- 與巴西的 fogo selvagem 相對照，哥倫比亞 El Bagre 地區的地方性疾病顯示數項不尋常且可資區別的特徵。此疾病侵犯較年長的族群，具強烈的男性偏好，且臨床特徵令人聯想到 p. erythematosus。除了較典型的表現外，病人於臉、胸與背部發展出令人聯想到盤狀紅斑性狼瘡 (discoid lupus erythematosus) 的過度角化性斑塊 (hyperkeratotic plaques)，以及中央臉部呈蝴蝶狀分布的紅斑性斑疹病灶。活動性疾病也伴有結膜炎 (conjunctivitis)。此疾病亦顯示特徵性的免疫學與組織學變化，將於下文討論。
圖 5-20：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：呈現多處糜爛，伴有背景紅斑與發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)。承蒙英國倫敦皮膚科研究所 (the Institute of Dermatology, London, UK) 提供。
圖 5-21：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：此年輕男性背部可見結痂性病灶 (crusted lesions)。取自已故 N.P. Smith 醫師的收藏，英國倫敦皮膚科研究所 (the Institute of Dermatology, London, UK)。
圖 5-22：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：(A) 下腹部與腹股溝有多處結痂性病灶；(B) 高倍視野。取自已故 N.P. Smith 醫師的玻片收藏，英國倫敦皮膚科研究所 (the Institute of Dermatology, London, UK)。
圖 5-23：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：此病人呈現全身性糜爛、伴有脫屑與紅皮症 (erythroderma)。承蒙英國倫敦 St George’s Hospital 之 R.A. Marsden 醫師提供。
圖 5-24：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：(A) 此病人的皮疹由 penicillamine 治療所誘發；(B) 完整水疱、糜爛與結痂的近照。承蒙英國倫敦 St George’s Hospital 之 R.A. Marsden 醫師提供。
圖 5-25：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：(A) 此例為無細胞 (cell-free) 的角質層下水疱 (subcorneal blister)；(B) 鄰近頂部處可見偶見的 acantholytic 細胞。
圖 5-26：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：此例有海綿水腫 (spongiosis) 類似海綿水腫性皮膚炎 (spongiotic dermatitis)，且僅有細微、局灶性的 acantholysis。
圖 5-27：落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：此例水疱腔內含有大量嗜中性球。Acantholytic 細胞明顯可見。
圖 5-28：巴西落葉性天疱瘡 (Brazilian pemphigus foliaceus)：此患有慢性疾病的婦女顯示非常嚴重的脫屑。水疱不明顯。承蒙巴西 Amazonas 之 S.A. Pecher 醫師提供。
表 5-3：淺層型天疱瘡之鑑別診斷：以角質層下膿疱 (subcorneal pustules) 為特徵的病況 (differential diagnosis of superficial pemphigus)。