疾病定義與分類
- 搔癢 (pruritus) 是妊娠中極常見的症狀，可發生於高達 18% 的孕婦。當其在無明顯皮膚表徵的情況下發生時，稱為妊娠搔癢症 (pruritus gravidarum)。此偶爾可能與膽汁鬱積性 (cholestatic) 致病機轉相關。
- 妊娠特異性疹 (specific pregnancy eruptions) 長期以來在文獻中是相當混淆與爭議的來源，主要係因術語與分類繁多歧異所致。Holmes 嘗試以引入一套全新且大幅簡化的分類來釐清此情況，其他學者也提出類似的方案。因此，妊娠特異性皮膚病 (specific dermatoses of pregnancy) 可分為：
- 妊娠多形性疹 (polymorphic eruption of pregnancy)：以蕁麻疹樣 (urticarial) 為主要病灶；在美國，妊娠搔癢性蕁麻疹樣丘疹與斑塊 (pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy, PUPPP) 一詞較為盛行；
- 妊娠癢疹 (pregnancy prurigo)：病灶由搔癢性丘疹構成；
- 妊娠性（疱疹樣）類天疱瘡 (pemphigoid [herpes] gestationis)：一種屬於 bullous pemphigoid 疾病群的自體免疫皮膚病。pemphigoid gestationis 是妊娠與產褥期 (puerperium) 的一種大疱性皮膚病。它可能因使用口服避孕藥而惡化，並罕見地併發於葡萄胎 (hydatidiform mole) 與妊娠性（但非非妊娠性）絨毛膜癌 (gestational choriocarcinoma)。目前證據顯示其致病機轉為自體免疫媒介，其中荷爾蒙影響扮演重要角色。
臨床特徵 (Clinical Features)
命名與發生率
- 「疱疹（妊娠）herpes (gestationis)」一詞既不適切也不令人滿意。此病並非病毒性病因，亦與「匍行」（希臘文 herpes，意指匍行）無關。其原本如此命名，是因為此病傾向呈現「藉周邊延伸的進行性侵犯 (progressive involvement by peripheral extension)」。由於它與 bullous pemphigoid 關係密切，故偏好採用 pemphigoid gestationis 此一稱呼。
- 由於主要的較大型系列研究皆由來源各異的患者組成，發生率估計值差異甚大，從每 3000 次妊娠 1 例至每 50000 次妊娠 1 例不等。另一項以有免疫螢光確認之病例為基礎的研究顯示，後一數值最為準確。
病程與復發特性
- pemphigoid gestationis 通常會併發於後續妊娠，且常較早出現、症狀較嚴重。然而，有時它可能跳過其間的妊娠。此可能與父系的改變 (change in paternity) 有關，或係因 HLA-D 位點的相容性所致。
- pemphigoid gestationis 可能演變為極為遷延的「產後 (postpartum)」病程，伴隨相當的病態 (morbidity)，可持續長達 12 年。然而在大多數患者中，此病約於產後 6 個月時消退。此病可能在更換性伴侶後首次出現。另一方面，即使更換了性伴侶，復發性疾病仍可能持續，這顯然使特定父系抗原 (paternal antigens) 的角色受到質疑。
- 使用口服避孕藥後惡化是一常見併發症，影響 20–50% 的患者，尤以雌激素 (estrogens) 被認為與此相關。此病也可能於月經期間復發，在產後持續數週或數月；症狀（搔癢）的再現亦曾被注意到與排卵期 (ovulation) 同步（再次提示雌激素影響），不過此情況罕見。
- 已有文獻發表將產後症狀持續時間與哺乳 (breast-feeding) 的關聯：哺乳者的大疱性病灶僅持續 5 週，而以奶瓶餵養者則持續 24 週。雖然必然涉及荷爾蒙因素，但此觀察背後的確切致病意涵尚未完全明瞭。
皮膚表現
- pemphigoid gestationis 伴隨劇烈搔癢，此搔癢可能在典型皮膚表現出現前數日或數週即已存在。此皮膚病的特徵為多形性 (polymorphous)，由紅斑性或蕁麻疹樣丘疹與斑塊構成，部分呈多環狀 (polycyclic) 型態，之後則於擴展中的紅斑性斑塊周邊出現水疱與大疱 (Fig. 4.77)。完全演變後，水疱呈緊張性 (tense) 且含清澈液體，但有時液體可能變為出血性 (Fig. 4.78)。它們通常癒合而不留瘢痕。
- 臍部 (umbilicus) 常為初始侵犯部位，隨後擴散至軀幹與四肢 (Figs 4.79 and 4.80)。令人意外的是，臉部與黏膜的病灶顯著少見。最終可能出現掌蹠 (palmar and plantar) 表現。除搔癢外，症狀通常輕微，刺痛、灼熱與疼痛相對少見。偶爾，標靶狀 (target) 或虹膜狀 (iris) 病灶的出現可能類似多形性紅斑 (erythema multiforme)。較少見地，初始表現可能提示典型的 bullous pemphigoid。極偶爾，臨床上與 dermatitis herpetiformis 有重疊。
全身關聯與母胎影響
- pemphigoid gestationis 與子癇前毒血症 (pre-eclamptic toxemia) 無關，亦無相關的母體死亡率。
- pemphigoid gestationis 伴隨顯著增加的格雷氏病 (Graves disease)、甲狀腺炎 (thyroiditis)、惡性貧血 (pernicious anemia) 發生風險，以及自體抗體 (autoantibodies) 增加的風險，這可能反映 HLA-DR3 與 HLA-DR4 位點與 pemphigoid gestationis 及自體免疫疾病兩者皆有的關聯。
- 有關胎兒病態與死亡率之發生率與性質的文獻是某種混淆的來源。Kolodney 因而認為並無死產 (stillbirths) 或流產 (abortions) 增加的證據；然而其報告早於免疫螢光時代。Lawley 等人對一大型系列、且有免疫螢光確認之病例所做的調查顯示，胎兒病態與死亡率風險增加。近期更有證據指出，pemphigoid gestationis 患者易於早產，並產下低體重及小於妊娠週數 (small-for-dates) 的嬰兒。然而相反地，Shornick 等人未能顯示任何顯著胎兒併發症的證據。已顯示在第一與第二孕期發病且有水疱出現，與較高的病態相關，包括早產與低出生體重兒。然而，病態率仍維持偏低。
- 抗體可通過胎盤，在約 5% 的病例中，此可能伴隨輕微且短暫的水疱大疱性疹 (vesiculobullous eruption)。
組織病理特徵 (Histopathology)
- pemphigoid gestationis 患者切片所見的組織病理特徵多變，視所研究者為早期紅斑性病灶、蕁麻疹樣丘疹病灶，或已完全建立的水疱與大疱而定。
- 在早期病灶中，主要病理特徵見於淺層真皮，該處有由淋巴球、組織球與典型大量嗜酸性球組成的血管周圍發炎細胞浸潤。此伴隨乳頭層真皮 (papillary dermis) 水腫，當水腫顯著時可造成「淚滴狀 (teardrop)」外觀 (Fig. 4.81)。有時伴有海綿水腫 (spongiosis)，且此可能伴隨大量嗜酸性球（嗜酸性球性海綿水腫，eosinophilic spongiosis，Fig. 4.82）。偶爾，淋巴球、組織球與嗜酸性球的浸潤沿真皮–表皮交界處呈線狀分布。
- 基底角質形成細胞的空泡變性 (vacuolar degeneration)，有時伴隨個別細胞壞死，可能為早期病灶的特徵，但常在已完全建立的水疱或大疱階段更為明顯。在後者，水疱位於表皮下 (subepidermal)，且常含大量嗜酸性球 (Figs 4.83 and 4.84)。其下方與鄰近的真皮呈水腫，並含以血管周圍為主的淋巴/組織球性浸潤，伴大量嗜酸性球。白血球破碎 (leukocytoclasis) 與嗜酸性球性真皮乳頭微膿瘍 (eosinophil dermal papillary microabscesses) 僅罕見地被辨識出。超微結構研究顯示裂開面 (cleavage plane) 位於透明板 (lamina lucida) 內。
免疫組化與特殊染色 (Immunohistochemistry & Special Stains)
- pemphigoid gestationis 病灶周邊皮膚的直接免疫螢光顯示，所有患者沿基底膜帶 (basement membrane zone) 有線狀 C3 沉積。約 30–50% 的病例亦有 IgG 帶（IgM 或 IgA 較少見）。它們存在於非病灶（病灶周圍）皮膚以及病灶皮膚中。
- 有人提出，在真皮–表皮交界處顯示線狀 C3d 沉積，可能是診斷此病的有用工具。該研究作者於福馬林固定 (formalin-fixed)、石蠟包埋 (paraffin-embedded) 的材料中使用免疫組織化學 (immunohistochemistry)，獲得良好結果。
- 補體途徑成分，包括 properdin 與 properdin factor-B，也可被辨識出。使用直接免疫螢光，IgG 與補體常可沿羊膜基底膜區 (amniotic basement membrane region) 被偵測到。pemphigoid gestationis 抗原自第二孕期早期起即已在胎盤中被偵測到。抗體亦可見於受影響母親之嬰兒的皮膚中。值得注意的是，可見到有 pemphigoid gestationis 血清學證據卻無此病臨床表現者。已描述一例新生兒天疱瘡 (neonatal pemphigus) 的特殊病例，該嬰兒之母親具有尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris) 的臨床與血清學證據，但僅有 pemphigoid gestationis 的血清學證據。
致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)
- 可藉間接補體免疫螢光 (indirect complement immunofluorescence) 在 50–75% 的病例中偵測到循環性、（經由古典途徑）固定補體的 IgG 抗體（即妊娠性〔疱疹樣〕類天疱瘡因子 [pemphigoid (herpes) gestationis (HG) factor]）(Fig. 4.85)。所謂 HG 因子，不過是一種低效價 (low titer) 的 IgG 固定補體抗基底膜抗體 (complement-fixing antibasement membrane antibody)。
- 此抗體可為任何 IgG 亞型；已報告以 IgG1 與 IgG4 為主。若使用針對 IgG 的單株抗體 (monoclonal antibodies)，可顯示 100% 患者皆具有循環性 HG 因子。約 25% 患者具有以傳統技術可偵測到的抗基底膜帶抗體。這些抗體結合於 1 M NaCl 裂開皮膚的頂部 (roof)。此抗體也與羊膜 (amnion) 及絨毛膜 (chorion) 基底膜反應。
- 此病的自體抗體針對 collagen XVII，即 BP 180-kD 蛋白 (BPAG2)。後者在細胞黏附與訊息傳遞中扮演重要角色。已證實 collagen XVII 存在於羊膜的上皮細胞中，以及合胞滋養層 (syncytial) 與細胞滋養層細胞 (cytotrophoblastic cells) 中。雖然此病的確切致病機轉仍不明（見下文），但 collagen XVII 在這些組織中的存在似乎在此病的機制中扮演重要角色。
圖 4-77：妊娠性類天疱瘡 (pemphigoid gestationis)：前大疱期 (prebullous phase)，顯示紅斑與小丘疹。由英國倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology) 惠予提供。
圖 4-78：pemphigoid gestationis：水疱呈緊張性 (tense) 且為圓頂狀 (dome-shaped)。由 R.C. Holmes 醫師惠予提供，英國牛津 Warneford Hospital。
圖 4-79：pemphigoid gestationis：略隆起的紅斑性病灶，傾向群集於腹部。由 R.C. Holmes 醫師惠予提供，英國牛津 Warneford Hospital。
圖 4-80：pemphigoid gestationis：臍部侵犯 (umbilical involvement) 是常見的表現方式。由英國倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology) 惠予提供。
圖 4-81：pemphigoid gestationis：早期紅斑性病灶，顯示乳頭層真皮 (papillary dermis) 明顯水腫與顯著的嗜酸性球 (eosinophils)。
圖 4-82：pemphigoid gestationis：早期紅斑性病灶，顯示嗜酸性球性海綿水腫 (eosinophilic spongiosis)。
圖 4-83：pemphigoid gestationis：已建立的表皮下水疱 (subepidermal blister)。
圖 4-84：pemphigoid gestationis：水疱腔內含大量嗜酸性球浸潤 (eosinophil infiltrate)。
圖 4-85：pemphigoid gestationis：間接補體免疫螢光 (indirect complement immunofluorescence)，顯示 IgG 的線狀沉積。
致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)
- pemphigoid gestationis 抗原同時存在於皮膚與羊膜 (amnion) 中，這提出了一種可能性：最初的抗胎盤抗體 (antiplacental antibody) 與皮膚產生交叉反應，從而引發 pemphigoid gestationis 的臨床特徵。支持此理論的發現是：HLA 抗原 -DP 與 -DR 在此病患者的胎盤中一致表現。同時存在於皮膚與胎盤中的主要抗原似乎是 collagen type XVII，此抗原與遺傳易感性 (genetic predisposition) 及特定 HLA 基因型相結合，似乎觸發了此病。
免疫電子顯微鏡與抗原
- 以免疫電子顯微鏡 (immunoelectron microscopy) 觀察，免疫反應物沉積於上層透明板 (upper lamina lucida) 內，最可能與基底下緻密板 (sub-basal dense plate) 相關。在 pemphigoid gestationis 中，抗體於西方免疫墨點法 (Western immunoblot) 上辨識 BPAG2 (collagen type XVII)，並定位於與 bullous pemphigoid 所述相同的 NC16A 區。此可使用與 bullous pemphigoid 相同的試驗在血清中偵測。辨識 230-kD bullous pemphigoid 抗原的抗體存在於 10–26% 的病例中。實驗模型指出，對抗 BP180 NC16A 區的抗體即為 pemphigoid gestationis 的致病性抗體，正如其在 bullous pemphigoid 中一樣。已證實血清 BP180 抗體濃度與疾病活動性相關，並可作為評估治療反應的指標。
遺傳關聯與致病機轉
- pemphigoid gestationis 患者有較高的 HLA-B8（43–79%）、HLA-DR3（61–80%）與 HLA-DR4（52–53%）發生率。配對的單倍型 HLA-DR3 與 -DR4 存在於 54% 的患者中，相較於一般人群的 3%。然而，此表現型 (phenotype) 似乎與 pemphigoid gestationis 的臨床特徵並無相關。pemphigoid gestationis 患者也有高發生率（100%）的抗 HLA 細胞毒性抗體 (anti-HLA cytotoxic antibodies)，尤其針對父系抗原。然而，這些抗體在 25% 的正常多產婦女中也可發現，因此它們在 pemphigoid gestationis 致病機轉中可能的角色並不確定。
- pemphigoid gestationis 的致病機轉與抗體相關的補體固定 (complement fixation) 有關，伴隨白血球趨化因子 (leukocyte chemotactic factors) 的產生、肥大細胞脫顆粒 (mast cell degranulation)，以及相關的真皮–表皮分離。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 鑑別診斷包括後天性表皮鬆解症 (epidermolysis bullosa acquisita)、dermatitis herpetiformis、linear IgA disease 與大疱性全身性紅斑性狼瘡 (bullous systemic lupus erythematosus)（見 Table 4.6）。pemphigoid gestationis 也必須與妊娠搔癢性蕁麻疹樣丘疹與斑塊 (pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy, PUPPP) 及妊娠癢疹 (pregnancy prurigo) 區分。
與 PUPPP 的鑑別
- PUPPP 主要為初次妊娠 (first pregnancies) 的疾病。病灶特別發生於腹部妊娠紋 (abdominal striae) 周圍，且臍周不受侵犯 (periumbilical sparing) 為其特徵 (Fig. 4.86)。已建立的病灶中可見嗜酸性球性海綿水腫 (eosinophilic spongiosis) 與表皮下水疱，因此在缺乏臨床細節與免疫螢光結果的情況下，可能無法與 pemphigoid gestationis 區分。在福馬林固定石蠟包埋組織上進行 C4d 與 C3d 的免疫組織化學，可協助 PUPPP 與 pemphigoid gestationis 之間的鑑別。大多數 pemphigoid gestationis 病例沿基底膜帶顯示線狀染色型態，而 PUPPP 病例則一致呈陰性染色。
與妊娠癢疹的鑑別
- 妊娠癢疹 (pregnancy prurigo) 通常發生於第三孕期，表現為搔癢性丘疹與結節 (Fig. 4.87)。水疱並非其特徵。組織學上，其變化為低度、非特異性的海綿水腫性皮膚炎 (spongiotic dermatitis)。
圖 4-86：妊娠搔癢性丘疹與斑塊 (pruritic papules and plaques of pregnancy)：注意紅斑性丘疹特別與腹部妊娠紋 (abdominal striae) 相關，以及特徵性的臍部不受侵犯 (umbilical sparing)。由 R.C. Holmes 醫師惠予提供，英國牛津 Warneford Hospital。
圖 4-87：妊娠癢疹 (pregnancy prurigo)：可見紅斑性丘疹與抓痕 (excoriations)。水疱並非此病的特徵。由 R.A. Marsden 醫師惠予提供，英國倫敦 St George’s Hospital。
表 4-6：富細胞型類天疱瘡之鑑別診斷 (differential diagnosis of cell-rich pemphigoid)。