類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid)

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大疱性類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid)

臨床特徵 (Clinical Features)

• 大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 並非單一的疾病實體。相反地，它存在許多亞型，這些亞型被分類為原發性皮膚 (primary cutaneous) 與黏膜 (mucosal) 變異型，以及全身性 (generalized) 與局限性 (localized) 型 (Fig. 4.40)。Bullous pemphigoid (BP) 是最常見的自體免疫性大疱性皮膚病 (autoimmune bullous dermatosis)，年發生率為每 100 萬人口 6.6 例新發病例。

全身性皮膚型類天疱瘡 (Generalized cutaneous pemphigoid)

• 任何年齡層皆可能受侵犯，但全身性變異型好發於生命的較晚期，在第七個十年 (seventh decade) 及以上達到最高發生率。然而，罕見情況下兒童甚至嬰兒亦可能受侵犯。本病呈全球性分布，無種族傾向。沒有顯著的人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 相關性，性別發生率大致相等。

• 前驅事件 (prodromal events) 為數眾多，包括紅斑期 (erythematous)、蕁麻疹期 (urticarial)，以及罕見的濕疹期 (eczematous)。紅皮症 (erythroderma)，無論是發生於大疱期之前或同時出現，都是極為罕見的表現 (erythrodermic pemphigoid)。同樣地，病人可能以全身性搔癢為表現，而無可見的皮膚病灶 (pruritic pemphigoid)。在此種情況下，免疫螢光 (immunofluorescence) 檢查對於建立正確診斷是不可或缺的。

• 已建立疾病的典型病灶為緊張且通常完整的水疱，發生於正常或紅斑性皮膚上 (Figs 4.41 and 4.42)。

圖 4-40：大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 的分類。

分類圖內容如下：

• 皮膚 (Cutaneous)：

  • 廣泛性 (Widespread)：全身性 (Generalized)、水疱性 (Vesicular)、多形性 (Polymorphic)、增殖性 (Vegetans)、結節性 (Nodularis)、紅皮症型 (Erythrodermic)、脂漏性 (Seborrheic)。
  • 局限性 (Localized)：脛前型 (Pretibial)、Brunsting-Perry 型。

• 黏膜 (Mucosal)：

  • 廣泛性 (Widespread)：黏膜型類天疱瘡 (Mucous Membrane)。
  • 局限性 (Localized)：剝脫性齦炎 (Desquamative Gingivitis)、口腔型 (Oral)。

• 這些病灶直徑可達數公分，且典型呈圓頂狀 (dome-shaped) (Fig. 4.43)。它們通常含有清澈或帶血的液體。身體任何部位皆可能受侵犯，但水疱最常位於下腹部、大腿內側，以及前臂屈側、腋窩與腹股溝 (Fig. 4.44)。如疱疹樣皮炎 (dermatitis herpetiformis) 中所見的病灶成群分布並非本病的常見特徵，且對稱性特徵性地缺如。然而，如線狀 IgA 疾病 (linear IgA disease) 中所見、於消退病灶邊緣出現新水疱的「珠寶簇 (cluster of jewels)」外觀，偶爾也可能是 bullous pemphigoid 的一項特徵 (Fig. 4.45)。病灶通常會搔癢，有時亦以灼熱感為特徵。Nikolsky 徵象 (Nikolsky sign) 通常為陰性。與黏膜型類天疱瘡 (mucous membrane pemphigoid) 相反，全身性 bullous pemphigoid 不伴有疤痕形成。

• 所報告的黏膜侵犯（常以潰瘍形式）變異性極大，範圍從 8% 至 58%。在一系列 115 名病人中，24% 有口腔侵犯，7% 有生殖器病灶。病灶最常見於顎部、頰部、唇部與舌部 (Fig. 4.46)。其他較少受侵犯的部位包括鼻、咽、結膜的黏膜，以及罕見的尿道與外陰（見下文）(Fig. 4.47)。與 mucous membrane pemphigoid 相反，全身性 bullous pemphigoid 的黏膜侵犯不伴有疤痕形成。

• 雖然 bullous pemphigoid 曾被報告與多種內臟惡性腫瘤 (internal malignancies) 相關，但此可能只是巧合，僅反映這兩種疾病的年齡發生率。在一系列來自瑞典的近 500 名病人中，並未觀察到癌症發生率的增加。然而，其他研究顯示，血清陰性 (seronegative) 的 bullous pemphigoid 病人與內臟惡性腫瘤之間可能存在正相關。本病已被證實與神經與精神疾病相關，尤其是多發性硬化症 (multiple sclerosis) 與思覺失調症 (schizophrenia)。

• 全身性 bullous pemphigoid 是一種嚴重病況，死亡率顯著，範圍從 10% 至 20%。自類固醇治療 (steroid therapy) 與免疫抑制劑 (immunosuppressive agents) 問世以來，病人發生嚴重醫源性疾患 (iatrogenic disorders) 的風險，比死於本病本身的風險更高。本病的罹病率 (morbidity) 可能與病人的年齡及整體健康狀態的關係，比與水疱嚴重程度的關係更為密切。雖然本病的死亡率低，但在二十世紀最後 20 年間，曾有死亡率上升的報告。

• 曾有人提出，多形性類天疱瘡 (polymorphic pemphigoid) 並非一個自成一格 (sui generis) 的疾病實體，而是代表多種病況的混合體 (potpourri)，包括 vesicular pemphigoid、linear IgA disease 與混合型表皮下大疱病 (mixed subepidermal bullous disease)；後者病人於直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 上同時顯示線狀 IgG 與線狀 IgA，或真皮乳頭顆粒狀 IgA。

全身性類天疱瘡的臨床變異型 (Clinical variants of generalized pemphigoid)

• 蕁麻疹型大疱性類天疱瘡 (Urticarial bullous pemphigoid) 以大型持續性紅斑性斑塊為表現，有時呈現環狀 (annular) 或迴旋狀 (gyrate) 的周邊成分 (Figs 4.48 and 4.49)。罕見情況下，亦可見小水疱。

• 水疱性類天疱瘡 (Vesicular pemphigoid) 是一種罕見的臨床變異型，其皮膚表現與 dermatitis herpetiformis 有顯著的重疊。病人以眾多小型緊張水疱為表現，這些水疱可能對稱、劇烈搔癢，因而伴有明顯的抓痕 (excoriation)。

• 多形性類天疱瘡 (Polymorphic pemphigoid) 是一個略為令人混淆的疾病實體，與 vesicular pemphigoid 相似，但可能與 linear IgA disease 有所重疊。病人以灼熱且搔癢的病灶為表現，主要侵犯四肢伸側、背部與臀部。其對稱性、成群分布，以及由丘疹、水疱與大小不等的大疱所構成的多形性臨床外觀，凸顯了與 dermatitis herpetiformis 的相似性。

• 增殖性類天疱瘡 (Pemphigoid vegetans) 是一種極為罕見的增殖性 (vegetative)、皺褶部位 (intertriginous) 變異型，可能與慢性發炎性腸道疾病 (chronic inflammatory bowel disease) 相關。已記載的病例少於 10 例。病人於腹股溝、腋窩、頸部、手部、眼瞼、乳房下與口周區域，以增殖性、結痂性、化膿性，有時呈糜爛的病灶為表現 (Fig. 4.50)。亦可見水疱與大疱。曾有疤痕形成的描述。增殖性病灶的病因不明。

• 脂漏性類天疱瘡 (Seborrheic pemphigoid) 是一種變異型，其臨床特徵類似紅斑型天疱瘡 (pemphigus erythematosus)。

• 結節性類天疱瘡 (Pemphigoid nodularis) 代表 bullous pemphigoid 的病灶與結節性癢疹 (nodular prurigo) 之劇烈搔癢丘疹與結節之間極為罕見的合併，主要侵犯軀幹與四肢 (Fig. 4.51)。Pemphigoid nodularis 與免疫失調、多內分泌病變、腸病變與 X 染色體連鎖 (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked, IPEX) 症候群之間的關聯，僅見於單一病例報告。

• 例外情況下，病人可能於缺乏臨床水疱的情況下顯示 bullous pemphigoid 的免疫螢光證據。此種不尋常現象的成因不明，雖然至少在某些病人中，慢性搔抓可能損傷基底膜區域 (basement membrane region)，使 bullous pemphigoid 抗原暴露。本病有女性傾向 (2:1)。此變異型的年齡範圍從 24 至 80 歲，但與典型 bullous pemphigoid 相同，大多數病人為年長者。

• 汗疱型類天疱瘡 (Dyshidrosiform pemphigoid) 是 pemphigoid 的一種罕見變異型，病人於手掌與足底發展出 1–2 mm、緊張的「西米樣 (sago-grain-like)」水疱，類似汗疱型皮膚炎 (dyshidrosiform dermatitis, pompholyx)。病灶可能為局限性，或先於、或與全身性疾病同時發生。曾有與 pemphigoid nodularis 重疊的描述。

• 兒童類天疱瘡 (Childhood pemphigoid) 表現出與成人對應病灶相似的病灶，但病灶有局限於面部、下軀幹、大腿與生殖器周圍的某種傾向，令人聯想到兒童期的 linear IgA disease (Fig. 4.52)。同樣地，有時可見「珠寶簇 (cluster of jewels)」外觀。掌部、蹠部與口腔病灶通常存在，且在嬰兒可能是唯一的受侵犯部位 (Fig. 4.53)。黏膜可能受侵犯，但無疤痕形成。亦曾描述若干以原發性局限性陰莖與外陰病灶為表現的兒童 (Fig. 4.54)。此點具有特別的臨床重要性，因為它可能被誤認為性虐待的證據。Childhood pemphigoid 預後良好，且如同成人，通常為自限性。雖然病因一般不明，但在某些嬰兒病例中，似乎與先前的疫苗接種或免疫接種有關。於嬰兒期的表現通常嚴重，於手部與足部出現水疱。在此年齡層，以 ELISA 偵測到的抗 BP180 NC16A 自體抗體 (anti-BP180 NC16A autoantibodies) 濃度顯著高於成人 BP。曾描述兒童與嬰兒病例之間的差異，但進一步細分此群的重要性尚不明確。

• Brunsting-Perry 類天疱瘡 (Brunsting-Perry pemphigoid) — 並非 bullous pemphigoid 的真正變異型 — 主要侵犯頭部與頸部，且伴有疤痕形成。

• 局限性皮膚非疤痕性大疱性類天疱瘡 (Localized cutaneous nonscarring bullous pemphigoid)（Eberhartinger 與 Niebauer 變異型）主要侵犯女性的下肢（尤其是脛前區域）。前一變異型於 mucous membrane pemphigoid 一節中討論。雖然後者這種非疤痕性皮膚型尤其侵犯下肢 (Fig. 4.55)，但它亦可出現於其他多種部位，包括前臂與手部、乳房、胸部、臀部與臍部。局限性 bullous pemphigoid 的病灶可能與創傷有關。本病在第六個十年 (sixth decade) 達到發生率高峰。如同全身性 bullous pemphigoid，病人以緊張、有時為出血性的大疱為表現，發生於外觀正常或紅斑性的皮膚上。Localized cutaneous nonscarring bullous pemphigoid 一般預後良好。

圖 4-38：全身性重度隱性失養型大疱性表皮鬆解症 (generalized severe recessive dystrophic EB)：除了明顯的表皮下水疱形成 (subepidermal blistering) 外，尚有真皮疤痕形成與慢性發炎。

圖 4-39：(A, B) 全身性重度隱性失養型大疱性表皮鬆解症 (generalized severe recessive dystrophic EB)：取自一名 30 歲病人前臂的切片，顯示一個無細胞的表皮下水疱 (cell-free subepidermal blister)。此外，一個分化良好的鱗狀細胞癌 (well-differentiated squamous cell carcinoma) 延伸至皮下脂肪內。

圖 4-41：紅皮症型 BP (erythrodermic BP)：水疱形成於全身性紅皮症 (generalized erythroderma) 的背景上發展而出。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.

圖 4-42：BP：早期緊張水疱發生於紅斑性基底上。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.

圖 4-43：BP：緊張、圓頂狀的水疱。屈側部位 (flexures) 典型受侵犯。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.

圖 4-44：BP：一名年長女性手臂上廣泛、充滿液體的出血性水疱。By courtesy of the late M. Beare, MD, Royal Victoria Hospital, Belfast, N. Ireland.

圖 4-45：BP：新水疱出現於癒合病灶的邊緣（「珠寶簇 (cluster of jewels)」徵象）。雖然此徵象典型見於兒童期 linear IgA disease，但有時亦為 bullous pemphigoid 的一項特徵。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-46：BP：口腔糜爛 (oral erosions) 為偶見的發現。完整的水疱罕見。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-47：BP：可見結膜充血 (conjunctival injection)。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-48：大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)：偶爾，紅斑性蕁麻疹樣病灶 (erythematous urticarial lesions) 可能是初始表現。水疱可能直到數週後才出現。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-49：大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)：近距離視野。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-50：(A, B) 增殖性類天疱瘡 (pemphigoid vegetans)：以皺褶部位的疣狀病灶 (verrucous lesions) 為表現，可能造成相當大的診斷困難。By courtesy of R.K. Winkelmann, MD, The Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona, USA.

圖 4-51：結節性類天疱瘡 (pemphigoid nodularis)：除了大疱性病灶外，此病人亦發展出這些搔癢性結節。By courtesy of H. Shimizu, MD, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.

圖 4-52：兒童期 BP (childhood BP)：極為罕見地，本病侵犯幼童與嬰兒。大疱呈廣泛分布，特徵性地發生於紅斑性基底上。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-53：兒童期 BP (childhood BP)：蹠部侵犯有時是唯一的疾病部位。By courtesy of M. Liang, MD, The Children’s Hospital, Boston, USA.

圖 4-54：兒童期 BP (childhood BP)：注意會陰部疤痕形成 (perineal scarring) 與孤立性水疱。By courtesy of M. Liang, MD, The Children’s Hospital, Boston, USA.

圖 4-55：局限性類天疱瘡，非疤痕性變異型 (localized pemphigoid, nonscarring variant)：病灶尤其見於女性的下肢。預後通常良好，但偶爾本病況可能變為全身性。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 4-58：前大疱期類天疱瘡 (prebullous pemphigoid)：有眾多嗜酸性球 (eosinophils)。

圖 4-70：BP：緻密板 (lamina densa) 的高倍視野。

臨床特徵（續）(Clinical Features, continued)

• 罕見的病人於創傷部位以局限性大疱性類天疱瘡 (localized bullous pemphigoid) 為表現，而身體其他部位並無太多疾病證據。

黏膜型類天疱瘡／剝脫性齦炎 (Mucosal pemphigoid/desquamative gingivitis)

• 局限性口腔型類天疱瘡 (localized oral pemphigoid) 被描述為剝脫性齦炎 (desquamative gingivitis) 的一種變異型。後者依定義為多因子病因 (multifactorial etiology)，侵犯邊緣與附著牙齦 (marginal and attached gingivae)。它呈女性優勢 (9:1)，最常見於中年。Desquamative gingivitis 亦可能是扁平苔癬 (lichen planus) 與天疱瘡 (pemphigus) 的一種表現。局限性口腔型類天疱瘡的診斷取決於直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 上、於上皮基底膜區域 (epithelial basement membrane region) 出現的線狀免疫反應物帶 (linear band of immunoreactants)。臨床特徵包括紅斑、水腫、糜爛與潰瘍。口腔病灶為非疤痕性。與 bullous pemphigoid 相關的 desquamative gingivitis 可能維持局限於牙齦（即局限性口腔型類天疱瘡型），但約有相等比例的病人會發展為完全發作的皮膚型類天疱瘡 (Fig. 4.56)。

局限性皮膚型類天疱瘡 (Localized cutaneous pemphigoid)

• 雖然典型的 bullous pemphigoid 並不罕見地最初以局限性病灶為表現，數月後變為全身性，但偶有病人以局限性水疱為表現，而其後不會擴散（局限性大疱性類天疱瘡）。傳統上，此群被細分為兩種變異型：

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)

• bullous pemphigoid 的組織學特徵在某種程度上取決於所切片病灶的時程。早期紅斑性與蕁麻疹樣病灶最常顯示上真皮水腫 (upper dermal edema)，伴隨血管周圍淋巴組織球浸潤 (perivascular lymphohistiocytic infiltrate)，並通常伴有明顯的嗜酸性球 (eosinophils) (Figs 4.57 and 4.58)。有時可見嗜酸性球海綿水腫 (eosinophilic spongiosis)，偶爾，若嗜酸性球數量足夠，火焰狀體 (flame figures) 可能為一項特徵。在早期或前驅病灶中，可見以基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 為特徵的輕度界面變化 (interface changes)。

• 若切片取自已建立的水疱，其變化最常為發炎性（富細胞，cell-rich）變異型的變化。水疱位於表皮下 (subepidermal)，典型為單房性 (unilocular)，且由變薄的上皮 (attenuated epithelium) 覆蓋 (Fig. 4.59)。在早期病灶中，疱頂表皮可能看似未受影響，或顯示偶見至甚至融合性的壞死基底角質細胞 (necrotic basal keratinocytes)。水疱內容物包括凝固的血清、纖維蛋白絲 (fibrin strands) 與大量發炎細胞，其中包括明顯的嗜酸性球 (Fig. 4.60)。可能出現數量不等的嗜中性球 (neutrophils)。在切片取自舊病灶的病例中，由於再上皮化 (re-epithelization)，水疱可能至少局部出現於表皮內 (intraepidermal) 層次。

• bullous pemphigoid 的一項典型發現是真皮乳頭輪廓的保留（花綵狀，festooning），其像哨兵般突入水疱腔內 (Fig. 4.61)。下方真皮發炎，且通常顯示廣泛的嚴重水腫。嗜酸性球與單核細胞的浸潤環繞血管，並延伸至鄰近的膠原束之間。未見白血球碎裂 (leukocytoclasis)，且無血管炎 (vasculitis) 的特徵。鄰近的乳頭真皮通常水腫，且極偶爾地，嗜酸性球微膿瘍 (eosinophil microabscesses) 為一項特徵 (Fig. 4.62)。極為罕見地，可能見到嗜中性球微膿瘍（見 vesicular pemphigoid），引起與 dermatitis herpetiformis 的診斷混淆。鄰近表皮中有時亦可見嗜酸性球海綿水腫 (eosinophilic spongiosis) (Fig. 4.63)。

• 若切片取自發生於非發炎皮膚上的病灶，偶爾可見少細胞（非發炎性，noninflammatory）的特徵 (Fig. 4.64)。由於在此類病例中發炎細胞稀少，或在例外情況下甚至缺如，鑑別診斷可能存在相當大的問題，尤其是在無法取得充分臨床資訊與免疫螢光發現的情況下。

• 水疱性／多形性類天疱瘡 (Vesicular/polymorphic pemphigoid) 以表皮下水疱為特徵，其特徵提示 bullous pemphigoid 或 dermatitis herpetiformis，或兩者兼具 (Fig. 4.65)。常被視為 dermatitis herpetiformis 病徵性 (pathognomonic) 的嗜中性球真皮乳頭微膿瘍 (neutrophil dermal papillary microabscesses)，可能見於此變異型 (Fig. 4.66)。

• 增殖性類天疱瘡 (Pemphigoid vegetans) 以棘層肥厚 (acanthosis)（常伴有假上皮瘤樣增生，pseudoepitheliomatous hyperplasia）、伴有表皮下裂隙 (subepidermal clefting) 或明顯水疱形成的乳頭真皮水腫，以及由嗜酸性球、淋巴球、組織球與偶見嗜中性球組成的發炎細胞浸潤為特徵。

• 結節性類天疱瘡 (Pemphigoid nodularis) 表現出癢疹樣病灶，其特徵為角化過度 (hyperkeratosis) 與棘層肥厚，可能達到假上皮瘤樣增生與真皮纖維化的程度 (Fig. 4.67)。在真皮中，可見淋巴球與嗜酸性球的血管周圍浸潤。水疱顯示 bullous pemphigoid 的典型特徵 (Fig. 4.68)。

• 局限性非疤痕性（脛前）大疱性類天疱瘡 (Localized nonscarring (pretibial) bullous pemphigoid) 通常顯示富細胞型 bullous pemphigoid 的組織學。局限性口腔型類天疱瘡的典型表現為表皮下水疱（若存在），且在組織學上無法與 mucous membrane pemphigoid 的口腔侵犯區分（見下文）。

• 在超微結構上，於 bullous pemphigoid 的早期病灶中，可見真皮—表皮裂解 (dermal–epidermal cleavage) 已發生於基底角質細胞的質膜 (plasma membrane) 與緻密板 (lamina densa) 之間，穿過透明板 (lamina lucida)。

• 因此，緻密板 (lamina densa) 位於水疱的底部 (Figs 4.69 and 4.70)。經常發現基底細胞的退化變化，包括絨毛狀突起形成 (villous process formation)、粒線體腫脹 (mitochondrial swelling) 與細胞質空泡化 (cytoplasmic vacuolization)。半橋粒 (hemidesmosomes) 可能顯得數量減少，甚至可能缺如。鄰近基底細胞之間的細胞間水腫 (intercellular edema) 是常見的發現。若檢查來自已建立發炎病灶的標本，緻密板有時會破碎或完全缺如。

免疫螢光與免疫病理 (Immunofluorescence & Immunopathology)

• 對於那些無法取得間接螢光 (indirect fluorescent) 檢查的病人，有時可透過定位緻密板成分（如第 IV 型膠原 (type IV collagen) 或 laminin-1），使用石蠟包埋 (paraffin-embedded) 直接免疫過氧化酶 (direct immunoperoxidase) 技術，取得類似的資訊。在 pemphigoid 中，染色位於水疱底部，而在發炎性大疱性表皮鬆解症 (inflammatory epidermolysis bullosa) 與大疱性全身性紅斑狼瘡 (bullous systemic lupus erythematosus) 中，染色則位於疱頂 (see Figs 4.7 and 4.8)。此外，最近一項研究於附屬器構造 (adnexal structures) 中展示了與表皮中所觀察到相似的免疫螢光型態。除血清外，唾液 (saliva) 亦被報告為偵測 BP180 NC16a 自體抗體的一種便利替代物。

• bullous pemphigoid 的特徵為使用間接免疫螢光技術 (indirect immunofluorescent technique) 所見的線狀抗基底膜帶抗體 (linear antibasement membrane zone antibody)。雖然 IgG 必然存在（且最常為 IgG4 亞型），但其他免疫球蛋白，包括 IgE，亦可能出現。此類抗體存在於約 75–80% 的病人中。然而，若使用分裂皮膚 (split skin) 作為受質 (substrate)，敏感度可提高至 90%。雖然較早的研究未能偵測到抗體效價與疾病活性或嚴重度之間的關係，但近期已顯示，針對 BP180（bullous pemphigoid 抗原的一個亞單位）NC16A domain 的血清抗體確實與疾病活性相關（見下文）。此外，針對 BP180 的自體抗體，以及程度較低地針對 BP230 的自體抗體，與外用治療之 BP 病人的臨床病程相關，且可用於監測治療的效果。再者，雖然發炎性變異型 BP 病人的自體抗體一般以 BP180 的 NC16A domain 為標的，但非發炎性變異型病人的自體抗體通常與 collagen XVII 的中段反應。針對 BP180 的血清 IgE 抗體效價，不僅與疾病嚴重度相關，亦與 BP 中紅斑性與蕁麻疹樣病灶的形成相關。針對 BP180 NC16A domain 的 IgG1 與 IgG4 血清濃度與疾病活性平行，並可預測較具侵襲性的臨床表現。

• 分裂皮膚間接 (split skin indirect) 檢查對於已偵測到線狀 IgG 抗基底膜抗體 (linear IgG antibasement membrane antibody) 的病人之檢查至關重要。此類抗體亦為 mucous membrane pemphigoid、疱疹（類天疱瘡）妊娠症 (herpes (pemphigoid) gestationis)、inflammatory epidermolysis bullosa 與 bullous systemic lupus erythematosus 的特徵。pemphigoid 變異型中的抗體（除下文討論的 anti-p105 與 anti-p200 變異型外）結合於 1 M NaCl 分裂皮膚 (1 M NaCl-split skin) 的表皮側，而 inflammatory epidermolysis bullosa 與 bullous systemic lupus erythematosus 的抗體則結合於底部 (floor)。

• bullous pemphigoid 抗體在多達 75% 的病人中能夠固定補體 (complement fixation)。bullous pemphigoid 抗體中大部分的補體固定能力存在於 IgG4 亞型。

• 於直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 上，真皮—表皮界面 (dermal–epidermal interface) 處線狀的活體內結合免疫球蛋白 (in vivo-bound immunoglobulin)，存在於 90% 或以上的病人中 (Fig. 4.71)。補體 (C3) 通常亦存在，有時為唯一的免疫反應物 (Fig. 4.72)。偶爾可偵測到其他免疫球蛋白亞型，包括 IgM、IgA 與 IgE。除 C3 外，古典補體途徑 (classical complement pathway) 的其他成分，特別是 C5b-9（膜攻擊複合體，membrane attack complex），以及替代補體途徑 (alternative complement pathway) 的成員，包括 properdin、factor B 與 B-1H-globulin，亦可能被辨識出來。因此，有證據顯示兩種補體途徑皆參與其中。

圖 4-7：石蠟包埋免疫過氧化酶抗原圖譜 (paraffin-embedded immunoperoxidase antigen mapping)：在大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 中，第 IV 型膠原 (type IV collagen) 沿水疱底部存在。

圖 4-56：剝脫性齦炎 (desquamative gingivitis)：注意強烈的牙齦紅斑 (gingival erythema) 與牙齦退縮。此類特徵亦可見於黏膜型類天疱瘡 (mucous membrane pemphigoid) 與天疱瘡 (pemphigus)。By courtesy of P. Morgan, FRCPath, London, UK.

圖 4-57：前大疱期類天疱瘡 (prebullous pemphigoid)：有上真皮水腫 (upper dermal edema) 與帶有明顯嗜酸性球 (eosinophils) 的血管周圍淋巴組織球浸潤 (perivascular lymphohistiocytic infiltrate)。

圖 4-59：BP：一個已建立的病灶，顯示一個表皮下、緊張、圓頂狀的水疱，內含水腫液 (edema fluid)、纖維蛋白 (fibrin) 與發炎細胞。

圖 4-60：BP：水疱腔內含有大量嗜酸性球 (eosinophils)。

圖 4-61：BP：真皮乳頭輪廓的保留（花綵狀，festooning）是一項特徵性表現。

圖 4-62：BP：真皮乳頭內出現嗜酸性球微膿瘍 (eosinophil microabscesses) 是一項有用但罕見的診斷標記。

圖 4-63：BP：嗜酸性球海綿水腫 (eosinophilic spongiosis) 有時見於水疱鄰近的表皮。

圖 4-64：少細胞型類天疱瘡 (cell-poor pemphigoid)：這是一種極不常見的變異型，最常見於取樣極早期病灶時。水疱僅含少量水腫液，且淺層真皮有輕度慢性發炎細胞浸潤。

圖 4-65：水疱性類天疱瘡 (vesicular pemphigoid)：(A) 低倍視野顯示一個多房性 (multilocular) 水疱；(B) 水疱內含富嗜中性球的浸潤。

圖 4-66：水疱性類天疱瘡 (vesicular pemphigoid)：(A) 鄰近真皮乳頭中的嗜中性球微膿瘍 (neutrophil microabscesses) 加重了與 dermatitis herpetiformis 的相似性。若無適當的免疫螢光發現，將無法建立 bullous pemphigoid 的診斷；(B) 真皮乳頭的保留可能是正確診斷 pemphigoid 的線索。

圖 4-67：結節性類天疱瘡 (pemphigoid nodularis)：這是一個搔癢性結節的切片，顯示角化過度 (hyperkeratosis)、不規則棘層肥厚 (irregular acanthosis)、真皮慢性發炎與疤痕形成。

圖 4-68：結節性類天疱瘡 (pemphigoid nodularis)：此表皮下水疱來自與 Fig. 4.67 所示同一病人。Pemphigoid nodularis 之所以特別重要，是因為結節性病灶可能先於水疱形成的臨床證據出現。

圖 4-69：BP：電子顯微照片顯示緻密板 (lamina densa) 沿水疱腔底部分布。

圖 4-71：BP：病灶周圍皮膚 (perilesional skin) 的直接免疫螢光，顯示強烈的線狀基底膜帶染色 (linear basement membrane zone staining)（IgG）。

圖 4-72：BP：直接免疫螢光顯示 C3 沉積（左），陰性對照組中未見染色（右）。By courtesy of B. Boghal, FIMLS, Institute of Dermatology, London, UK.

致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)

• 古典 (classical) 與替代 (alternate) 補體途徑均參與 bullous pemphigoid 的致病機轉，但以古典補體途徑為主。近期一項小鼠模型凸顯了完整先天免疫系統 (innate immune system) 的必要性：耗竭補體或嗜中性球、或阻斷肥大細胞 (mast cell) 活化，皆可阻止水疱形成。
• 紅斑性、搔癢性、蕁麻疹樣 (urticarial) 與濕疹樣 (eczematous) 前驅病灶，以及兒童型、汗疱疹樣 (dyshidrosiform)、水疱型 (vesicular)、結節型 (nodular) 與增殖型 (vegetans) 變異型的免疫螢光 (immunofluorescence) 表現，與一般廣泛性疾病所見相似。在多形性類天疱瘡 (polymorphic pemphigoid) 中，沿基底膜區 (basement membrane region) 可辨識出線狀 IgG 或 IgA 沉積；血清中可含有 IgG 或 IgA 抗體。

局部皮膚病灶的免疫螢光表現

• 局部皮膚病灶的免疫螢光表現多變。在部分報告中，患者於真皮–表皮交界處 (dermal–epidermal junction) 顯示 IgG 與 C3 的直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 陽性，且 bullous pemphigoid 抗體的間接免疫螢光 (indirect immunofluorescent) 試驗呈陽性；另一些患者則可能對活體內結合補體 (in vivo-bound complement) 呈陽性，但間接檢查為陰性。
• 一項系列研究顯示，將近 70% 的局部類天疱瘡 (localized pemphigoid) 患者血清中有循環性 IgG 抗體，這些抗體的存在可與下文討論的血清檢測相關。需注意的是：在一項研究中，超過半數隨後並未發病的正常受試者也偵測到此類抗體。此發現於下文進一步討論。

免疫電子顯微鏡所見

• 以直接免疫電子顯微鏡 (direct immunoelectron microscopy) 觀察，免疫反應物 (IgG 與 C3) 可見位於半橋粒斑塊 (hemidesmosomal plaque) 與上層透明板 (upper lamina lucida) 內 (Fig. 4.73)。間接免疫電子顯微鏡研究顯示，bullous pemphigoid 抗原最常於半橋粒胞質面 (cytoplasmic face of the hemidesmosome) 區域內被偵測到（細胞內）(Fig. 4.74)。
• 兒童型 bullous pemphigoid、水疱型類天疱瘡 (vesicular pemphigoid)、多形性類天疱瘡 (polymorphic pemphigoid)、結節型類天疱瘡 (pemphigoid nodularis)、增殖型類天疱瘡 (pemphigoid vegetans) 與局部類天疱瘡 (localized pemphigoid) 的免疫電子顯微鏡觀察結果，與典型 bullous pemphigoid 相同。

BP180 (collagen type XVII)

• BP180 (collagen type XVII) 是 bullous pemphigoid 的主要致病抗原。BPAG2 (COLI7A1) 基因座位於第 10 號染色體長臂、10q24.3 位點。它是一種跨膜黏附分子 (transmembrane adhesion molecule)，由胞內 N 端片段 (intracytoplasmic N-terminal fragment)、跨膜區 (transmembrane region) 與膠原性的胞外 C 端外功能區 (collagenous extracellular C-terminal ectodomain) 組成。後者構成錨定絲 (anchoring filament) 的一部分，並於遠端與緻密板 (lamina densa) 融合。
• bullous pemphigoid 中針對 BP180 的抗體，最常與一段短的胞外非膠原性區段——NC16A（區域 MCW0–MCW3）——產生反應，此區段位於膠原性節段近端、上層透明板內 (Fig. 4.76)。目前看來，針對此區域的特異性抗體通常為水疱形成所必需；雖然抗體也可能針對 BP180 的非 NC16A 區域，但這些後者抗體在多數情況下似乎不具致病性。此發現可解釋以下事實：相當比例的人群可同時偵測到對 BP180 與 BP230 的抗體卻不形成水疱，因為這些抗體並非針對 BP180 關鍵的 NC16A 區域。

兩種主要 bullous pemphigoid 抗原

• 透過西方墨點法 (Western blot) 與免疫沉澱 (immunoprecipitation) 研究，可辨識出兩種主要的 bullous pemphigoid 抗原：一種為 230 kD (BPAG1)，另一種約為 180 kD (BPAG2) (Fig. 4.75)。兩者為不同基因的產物。
• BP230 基因座位於第 6 號染色體短臂、6p11-12 位點。它屬於 plakin 家族，並與 plectin 及 desmogleins 有同源性。它完全位於細胞內，並定位於半橋粒。BP230 不參與水疱形成致病機轉的早期階段，但作為次發事件 (secondary event) 具有重要性；在多數情況下，針對此抗原的抗體並非水疱形成所必需。
• 在廣泛性 bullous pemphigoid 患者中，有 50% 至 90% 具有與 BP230 反應的抗體，35–50% 具有可藉免疫墨點法 (immunoblotting) 輕易偵測到、與 BP180 反應的抗體。然而，100% 患者的血清會與 BP180 NC16A 區域重組蛋白 (recombinant protein) 反應。後一發現凸顯出，從周邊血液檢測抗 NC16A 區域抗體，對於將 bullous pemphigoid 與其他疾病區分開來具有實用價值。

其他較少見變異型的循環抗體

• 在許多其他較少見的 bullous pemphigoid 變異型中，也已定義出對抗 BP180 或 BP230 的循環抗體，包括局部型與水疱型、pemphigoid vegetans、紅皮症型類天疱瘡 (erythrodermic pemphigoid) 與 pemphigoid nodularis。
• 在兒童型類天疱瘡中，抗體同樣針對相同的抗原。此外，罕見情況下也可能出現與線狀 IgA 120-kD 抗原反應的抗體。BP180 抗原最常被針對，免疫墨點分析顯示這些抗體如同成人患者般，特異性地與 NC16A 區域反應。至少在部分兒童中，IgG 亞型與成人疾病不同，由所有 IgG 亞型構成或單獨為 IgG2。IgE 抗體並非兒童期疾病的特徵。

罕見抗原變異型

• 近期已記載兩名患者罹患一種非瘢痕性 (nonscarring)、類似 bullous pemphigoid 的疾病，特徵為富含嗜中性球的表皮下水疱、外觀類似疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)，並具有對抗一種獨特 105-kD 蛋白的抗體——即所謂的抗 p105 類天疱瘡 (anti-p105 pemphigoid)。此抗原在間接免疫螢光下定位於裂開皮膚 (split skin) 的真皮側。其確切性質尚未確定。
• 抗 p200 類天疱瘡 (anti-p200 pemphigoid) 的特徵為對抗一種位於下層透明板 (lower lamina lucida) 基底膜抗原的抗體。患者一般表現為非瘢痕性、類似 bullous pemphigoid 的疾病，但亦有類似線狀 IgA 疾病 (linear IgA disease) 及類似 dermatitis herpetiformis 的變異型被報告。此病也曾在合併尋常性乾癬 (psoriasis vulgaris) 的情況下被描述，而僅罕見地與膿疱性乾癬 (pustular psoriasis) 相關。以裂開皮膚間接免疫螢光 (split skin IIMF) 檢查，抗體結合於水疱腔底部 (floor)；以間接免疫電子顯微鏡，抗體結合於下層透明板。有人提出抗 laminin γ1 抗體具有致病作用，且此分子即為抗 p200 類天疱瘡發病過程中的自體抗原。
• 抗 p450 類天疱瘡 (anti-p450 pemphigoid) 曾在單一患者身上被記載。該抗原已定位於基底角質形成細胞 (basal keratinocyte)，屬於 plectin 家族。其確切性質尚待確定。
• 罕見情況下，bullous pemphigoid 可能與抗 plectin 抗體 (antiplectin antibody) 相關。

誘發因素與水疱形成機制

• bullous pemphigoid 曾被描述於對蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides) 進行 PUVA 治療後發生。亦有一例發生於放射治療 (radiation therapy) 情境、一例發生於光動力療法 (photodynamic therapy) 情境，這或許提示組織損傷 (tissue damage) 在此病致病機轉中可能扮演角色。
• Jordon 等人曾提出 bullous pemphigoid 水疱形成的機制，概述如下：在抗體–抗原交互作用與補體固定 (complement fixation) 後，產生多種趨化因子 (chemotactic agents)，包括 C3a 與 C4a。肥大細胞在後者或 IgE 影響下脫顆粒 (degranulate)，釋出 ECF-A、NMW-NCF、ESM、histamine 與多種酵素。被招募而來的嗜酸性球與嗜中性球（可能經由 C3b 受體）結合至基底膜區。透過直接的細胞毒性作用（嗜酸性球具有抗體依賴性細胞媒介細胞毒性，antibody-dependent cellular cytotoxicity）或經由所釋出的蛋白酶——尤其是 elastase——造成基底膜區的損傷，導致水疱形成。淋巴球製造組織胺釋放因子 (histamine-releasing factor, HRF)，增加肥大細胞脫顆粒並使此過程持續。此發炎反應牽涉到廣泛的細胞激素，包括 interleukin (IL)-1、IL-4–IL-8、IL-10–IL-13、IL-15 與 interferon gamma (IFN-γ)。然而，這些因子的相對重要性與時間順序目前仍不明。

結語：真正的自體免疫疾病

• 因此，bullous pemphigoid 是一種真正的自體免疫疾病，其抗原–抗體反應與補體固定導致一連串特徵性且可重現的事件，無可避免地伴隨表皮下水疱的形成。其病因或起始因子（除了與藥物或 PUVA 治療相關者外，這些僅佔少數）仍不明。為何此病患者會喪失自我耐受性 (self-tolerance)、進而形成有症狀的自體抗體，是一個有待進一步研究的重要問題。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 富含發炎細胞 (inflammatory cell-rich) 的 bullous pemphigoid 變異型，必須與其他以大量發炎細胞成分為典型表現的表皮下水疱性皮膚病區分。這些疾病包括 dermatitis herpetiformis、linear IgA disease、發炎性後天性表皮鬆解症 (inflammatory epidermolysis bullosa acquisita) 與大疱性全身性紅斑性狼瘡 (bullous systemic lupus erythematosus)（見 Table 4.6）。
• 成功的鑑別有賴於審慎的臨床病理對照與免疫螢光研究，或近期採用的血清免疫學 (ELISA) 檢測。裂開皮膚間接免疫螢光，或藉 type IV collagen 或 laminin-1 直接免疫過氧化酶 (direct immunoperoxidase) 進行緻密板抗原圖譜定位 (lamina densa antigen mapping)，對於判定裂開層次 (level of the split) 至關重要。雖然電子顯微鏡、免疫電子顯微鏡與免疫沉澱或西方墨點法可提供確定性資訊，但在多數病例中並不需要此類技術。

妊娠性類天疱瘡 (Pemphigoid Gestationis)（接續至下節）

• （承前段討論發生率，文獻中有免疫螢光確認的病例顯示，後一數值最為準確。）
• 妊娠性類天疱瘡 (pemphigoid gestationis) 可在第一次或任何後續妊娠中出現。罕見情況下亦可在產後期 (postpartum period) 首次出現。在一項系列研究中，30% 患者為初產婦 (primigravidae)。除了發生於妊娠中或產後患者外，pemphigoid gestationis 亦罕見地被描述於葡萄胎 (hydatidiform mole) 與妊娠性絨毛膜癌 (gestational choriocarcinoma) 之後。然而，它未曾在非妊娠性變異型中被報告，例如發生於卵巢、縱膈或睪丸者，或併發於惡性畸胎瘤 (malignant teratoma) 者。
• pemphigoid gestationis 主要為白人女性的疾病，在黑人中極為罕見。表現通常在第二或第三孕期，最常發生於妊娠第六或第七個月，但範圍多變，從妊娠 2 個月至產後 4 天皆有可能。雖然此病罕見地可能在分娩前完全緩解，但大多數患者（高達 75%）在黃體素 (progesterone) 濃度下降的產褥期早期會出現病情惡化，且常相當嚴重。例外情況下，新生兒可能出現短暫性蕁麻疹樣紅斑與水疱。

圖 4-73：BP（大疱性類天疱瘡）：使用冷凍組織受質 (frozen tissue substrate) 的直接免疫過氧化酶反應 (direct immunoperoxidase reaction)，顯示透明板 (lamina lucida) 內的電子緻密沉積物 (electron-dense deposits)。

圖 4-74：BP：免疫金 (immunogold) 電子顯微鏡製備。注意對抗 BP180 與 BP230 的免疫反應物特別位於半橋粒 (hemidesmosomes)（空心箭頭）。然而，沉積物亦見於透明板 (lamina lucida) 內（黑色箭頭）。（BC，基底細胞 (basal cell)；DER，真皮 (dermis)。）由 H. Shimizu 醫師惠予提供，日本東京慶應義塾大學醫學院 (Keio University School of Medicine)。

圖 4-75：BP：西方墨點法 (Western blot) 顯示兩種截然不同的 bullous pemphigoid 抗原。由 M.M. Black 醫師惠予提供，英國倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology)。

圖 4-76：BP180 分子的示意圖，顯示球狀胞內 NH2 區 (globular intracellular NH2 domain)、膜近端 NC16A 區 (membrane proximal NC16A domain) 與胞外區的可撓性桿狀間斷膠原結構 (flexible rod-like interrupted collagenous structure)。（HD，半橋粒 (hemidesmosome)。）Collagen XVII/BP180：一種膠原性跨膜蛋白，為真皮–表皮錨定複合體 (dermal–epidermal anchoring complex) 的組成成分。(Powell AM, Sakuma-Oyama Y, Oyama N, Black M.M. Department of Immunodermatology, St John’s Institute of Dermatology, St Thomas’ Hospital, London, UK.)

表 4-6：富細胞型類天疱瘡之鑑別診斷 (differential diagnosis of cell-rich pemphigoid)。表中參數包括：BP、EBA、BSLE、LAD、DH 各疾病之免疫螢光 (IMF：BP/EBA/BSLE 為線狀 IgG、C3；LAD 為線狀 IgA；DH 為顆粒狀 IgA)；間接免疫螢光 (IIMF：BP 之 IgG 抗體 75–80%、EBA 之 IgG 抗體 25–50%、BSLE 之 IgG 抗體 60%、LAD 之 IgA 抗體 30%、DH 之抗轉麩醯胺酸酶抗體 antitransglutaminase antibodies)；裂開皮膚免疫螢光 (split skin IMF：BP 為頂部 roof、EBA 與 BSLE 為底部 floor、LAD 為頂部或底部或兩者、DH 為 N/A)；type IV collagen（BP 為 floor、EBA 與 BSLE 為 roof、LAD 為 roof 或 floor、DH 為 N/A）；電子顯微鏡裂開部位 (EM site of split：BP 為 LL 透明板、EBA 與 BSLE 為 sub-LD 緻密板下、LAD 為 LL/sub-LD 或兩者、DH 為乳頭層真皮 papillary dermis)；西方墨點法 (Western blot：BP 為 BP180 kD、BP230 kD；EBA 與 BSLE 為 290 kD type VII collagen；LAD 為 200/280 kD、285 kD、250 kD、290 kD；DH 抗原不確定 antigen uncertain)。縮寫：BP，大疱性類天疱瘡；BSLE，大疱性全身性紅斑性狼瘡；DH，疱疹樣皮膚炎；DIMF，直接免疫螢光；EBA，後天性表皮鬆解症；EM，電子顯微鏡；IIMF，間接免疫螢光；IMF，免疫螢光；LAD，線狀 IgA 疾病；LL，透明板；sub-LD，緻密板下。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 少細胞型 (cell-poor) 的 bullous pemphigoid 變異型具有極為廣泛的鑑別診斷，包括表皮鬆解症 (epidermolysis bullosa)（先天性與後天性）、遲發性皮膚紫質症 (porphyria cutanea tarda)、大疱性類澱粉沉積症 (bullous amyloidosis)、糖尿病性大疱病 (bullosa diabeticorum) 與自體溶解 (autolysis)。