疾病定義與分類
- 汗孔角化症 (porokeratosis) 是一群異質性的角化障礙疾病，其中多數具有體染色體顯性 (autosomal dominant) 遺傳，特徵為所謂的「圓錐形板層 (cornoid lamella)」。
- 此為一條凹溝狀角化性脊 (grooved keratotic ridge)，其中央有一角化性核心（圓錐形板層，cornoid lamella）以鈍角向外突出，並圍繞著一個色素性或紅色的萎縮性中心。
- 皮膚鏡 (dermoscopy)，尤其使用偏振光或紫外光時，以及活體反射式共軛焦顯微鏡 (in-vivo reflectance confocal microscopy)，皆可使 cornoid lamella 顯像。然而，在點狀汗孔角化症 (punctate porokeratosis) 中，cornoid lamella 難以辨認。
- 本病有多種型態，可能以孤立或合併的方式呈現，但其術語與分類仍在討論之中。
臨床特徵 (Clinical Features)
Mibelli 經典型 (classical variant of Mibelli)
- 患者於四肢發展出一個或數個斑塊樣病灶 (Fig. 3.146)。通常於成年期表現為持續性病灶，對治療高度抗拒。
線狀汗孔角化症 (linear porokeratosis)
- 病灶臨床上類似表皮痣 (epidermal nevus)，侵犯四肢，通常於嬰兒期或幼兒期表現 (Fig. 3.148)。
- 亦曾描述帶狀分布 (zosteriform) 的變異型。
- 指甲可能顯示裂縫 (fissures) 與翼狀胬肉 (pterygium)。
- 線狀汗孔角化症與 DSAP 的共存，可由體染色體顯性疾病第 2 型節段性分布 (type 2 of segmental distribution) 中的雜合性喪失 (loss of heterozygosity) 來解釋。
應避免使用「porokeratosis punctata palmaris et plantaris」或「porokeratotic PPK」等名詞，因為它們亦被用作 spiny keratoderma（棘狀角皮症；palmoplantar keratoderma punctata, type 2）的同義詞，而後者在組織學上與汗孔角化症無關。
爆發性搔癢性丘疹型汗孔角化症 (eruptive pruritic papular porokeratosis)
- 為散播性汗孔角化症 (disseminated porokeratosis) 的一種劇癢爆發性變異型，容易被誤診為結節性癢疹 (prurigo nodularis)。
毛囊性汗孔角化症 (follicular porokeratosis)
- cornoid lamella 局限於毛囊口 (follicular ostia)。
- 持續性、以毛囊為中心的聚集性丘疹，或具周邊角化性脊的紅色或棕色環狀斑塊，發生於軀幹、四肢、生殖器臀部區 (genitogluteal area) 與臉部。
Porokeratosis ptychotropica（源自希臘文「ptyche」：皺褶）
- 表現為對稱性的棕色至紅色斑點 (macules) 或斑塊，分布於臀部、臀溝 (natal cleft) 與陰囊 (Fig. 3.149)。
- 組織學上多個 cornoid lamellae 的典型存在（點狀型汗孔角化症），可解釋病灶在臨床上的角化性或疣狀外觀，以及擴展性的丘疹生長。
- 此一劇癢疾病大多局限於男性，年齡範圍由 6 歲至 84 歲。
巨大型汗孔角化症 (giant porokeratosis)
- 表現為大型病灶，直徑可生長至 20 cm，並有 1 cm 寬的周圍隆起緣。
- 此罕見型最常見於足部。據稱大型病灶具有最高的惡性轉化潛能。
散播性淺表光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP)
- 為最常見的變異型，特徵為眾多小型、乾燥、淺表的病灶，出現於成人受日光損傷的皮膚上 (Fig. 3.147)。
- 亦可能併發於 PUVA 治療，並發生於免疫功能低下者。
- 表現於第三與第四個十年；儘管與日光有關，卻很少侵犯臉部。
- 依發生頻率遞減順序，最常受侵犯處為小腿、前臂、背部、上臂與大腿。
散播性淺表（非光化性）汗孔角化症 (disseminated superficial [nonactinic] porokeratosis)
- 臨床上與 DSAP 相似，但發病年齡較輕，且侵犯日光遮蔽與日光暴露區域。
掌蹠及散播性汗孔角化症 (porokeratosis palmoplantaris et disseminata)
- 手掌與足底最初受侵犯，但包括黏膜在內的任何部位皆可能被侵犯。
伴汗孔角化的網狀紅斑 (reticular erythema with ostial porokeratosis)
- 為點狀汗孔角化症的一種罕見型態，典型上缺乏經典的邊緣性緣 (marginated rim)。
- 特徵為網狀紅斑，並伴隨無數丘疹以對稱分布發展於上臂與下肢的內側面。組織學顯示 cornoid lamellae 位於附屬器開口 (appendageal ostia) 內。
汗孔角化瘤 (porokeratoma)
- 為一個瘤樣的過度角化結節或斑塊，缺乏任何角化性緣，好發於遠端肢體。
- 組織學顯示一區界線分明的疣狀表皮增生，伴多個寬大的 cornoid lamellae。
- 由於缺乏汗孔角化症的其他表現，其與汗孔角化症的關係具爭議性。任何種類的棘皮瘤 (acanthoma) 中偶可見偶發性的 cornoid lamella 形成。
CAP 症候群 (CAP syndrome)
- 為一種罕見的體染色體隱性 (autosomal recessive) 疾病，特徵為顱縫早閉 (craniosynostosis)、泌尿生殖系統與肛門異常，以及汗孔角化症樣 (porokeratosis-like) 病灶。
惡性風險
- 汗孔角化症發展出 Bowen disease，以及基底細胞癌與鱗狀細胞癌的風險增加。
- 報告的發生率由 6.8% 至 11.6% 不等，並取決於大小、病程、患者年齡、免疫狀態、放射治療，以及汗孔角化症的型態。
- 腫瘤通常於發病多年後發展，常為多發性，並最常發生於軀幹與四肢上的大型或融合性病灶，尤其在 porokeratosis linearis 與 DSAP 中。
致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)
- 局部發育異常特徵 (localized dysplastic features) 的存在，指出與 cornoid lamella 發展相關的、由異常角質形成細胞組成之局部、擴展性的克隆 (focal, expanding clone)。
- 汗孔角化症病灶已被證明與異常的表皮 DNA 倍體性 (DNA ploidy) 相關，並伴隨 DNA 指數 (DNA indices) 增加，介於正常皮膚與 Bowen disease 之間。
- 已於源自同時罹患局部型與 Mibelli 型疾病患者的培養角質形成細胞與纖維母細胞中，鑑定出染色體異常。
- 於第 3 號染色體短臂上發現的突變，可能與多種惡性腫瘤相關。
- 游離輻射 (ionizing radiation)、紫外光（包括日光浴床）與 PUVA，可能與汗孔角化症新皮膚病灶的發展相關。其中第一項對於這些病灶中惡性腫瘤的發展可能特別有關聯。
- 蛋白 p53 與 pRb 於 cornoid lamellae 正下方及鄰近的角質形成細胞內過度表現；mdm-2 與 p21waf-1 則減少。
- 此細胞週期控制機制的失衡，為汗孔角化症中惡性腫瘤的發展提供了一個潛在解釋，雖然迄今尚未鑑定出 p53 突變。
- 感染性病因 (infective etiology) 的可能性仍然存在。曾有兩名 porokeratosis of Mibelli 患者出現 HPV 感染的一些證據報告。
相關疾病
- 汗孔角化症與自體免疫及其他疾病有所關聯（systemic lupus erythematodes、dermatomyositis、psoriasis、vitiligo、alopecia areata、lichen planus、lichen sclerosus et atrophicus、pemphigus、糖尿病、類風濕性關節炎、Crohn disease、肝或腎功能不全、胰臟炎等）、腫瘤（hepatocellular carcinoma、cholangiocarcinoma、遺傳性非息肉性大腸直腸癌 hereditary non-polyposis colorectal carcinoma、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、mycosis fungoides 等），以及遺傳疾病（Werner syndrome、Rothmund-Thomson syndrome、囊狀纖維化 cystic fibrosis、trisomy 16、紅血球生成性原紫質症 erythropoietic protoporphyria，以及彈性纖維假黃瘤 pseudoxanthoma elasticum）。
基因定位
- DSAP 已於中國家系中定位至染色體 12q、15q、18p 與 16q。
- 較近期，於 porokeratosis of Mibelli 與 DSAP 中報告了 MVK 基因的雜合性突變。MVK 編碼 mevalonate kinase，其涉及角質形成細胞分化的調控，以及保護角質形成細胞免於 UVA 誘導的細胞凋亡。
- 對於 DSAP，候選基因包括涉及信使 RNA 剪接調控的 SART3、SSH1，以及在肌動蛋白絲 (actin filaments) 聚合與動態中扮演角色的 ARPC3。
- 在 porokeratosis Mibelli 中，促凋亡基因 EMILIN2 的過度表現，可能造成表皮角質形成細胞的異常凋亡，並改變角化過程。
誘發與危險因子
- 汗孔角化症（尤其是 porokeratosis of Mibelli、散播性淺表光化性與非光化性汗孔角化症，以及爆發性搔癢性丘疹型汗孔角化症）的誘發與危險因子為紫外光、放射治療、慢性 GVHD、免疫抑制（醫源性、AIDS、遺傳性缺陷）、感染（HPV、HIV、HCV、HSV）、藥物（furosemide、抗生素、TNFα inhibitor、hydroxyurea、全身性與外用類固醇、免疫抑制劑等）。
- 報告的局部因素為淋巴水腫 (lymphedema)，以及燒傷後或血液透析通路區域的疤痕形成。
組織病理特徵 (Histopathology)
- 切片必須穿過周邊的凹溝狀脊取材。若標本的長軸未橫切過邊緣，則診斷性特徵將會被遺漏。
- 典型變化包括一個充滿角蛋白的表皮內陷 (keratin-filled epidermal invagination)，伴有一個成角的角化不全層 (angulated parakeratotic tier)，即 cornoid lamella (Fig. 3.150)。
- 於切片取下之後、固定之前，立即在沖孔標本 (punch) 表面垂直於 cornoid lamella 畫一條線，可保證標本於實驗室中被對半切開時的正確定向。
- cornoid lamella 的角質細胞 (corneocytes) 表現具特徵性的 PAS 陽性顆粒 (PAS-positive granules)。
- cornoid lamella 的形成亦可見於毛囊或肢端汗管 (acrosyringia)(Fig. 3.151)。汗孔 (sweat pores) 的受侵犯，解釋了原始名稱「poro-」角化症（poro-keratosis）的由來。
- cornoid lamella 下方的角質形成細胞為大型、空泡化且多形性 (pleomorphic)，並不形成顆粒層。
- 可能存在角化不良細胞 (dyskeratotic cells)，並偶可見由輕度變化至原位癌 (carcinoma in situ) 不等的上皮發育異常 (epithelial dysplasia)。
- 其下方有時可見一密度不等的苔癬樣淋巴球浸潤 (lichenoid lymphocytic infiltrate)，有時伴有界面性皮膚炎 (interface dermatitis) 或表皮下裂隙 (subepidermal clefting) 的特徵、膠樣小體 (colloid bodies) 與類澱粉物質 (amyloid material)。
- 朝向病灶中心的鄰近上皮通常為萎縮性，但可能為正常厚度，甚至為棘層肥厚並伴有廣泛的過度角化 (Fig. 3.152)。
- 其下方的真皮乳頭層增厚，有時顯示淋巴球浸潤、噬黑色素細胞 (melanophages)、毛細血管擴張性血管 (telangiectatic vessels)、纖維化與彈性纖維喪失。
- 典型特徵於 Mibelli 變異型中最易辨識。其他亞型中變化往往較不明顯。
- 在光化性變異型 (actinic variant) 中，常見日光性彈性纖維變性 (solar elastosis) 與鄰近表皮的萎縮。
- 汗孔角化症的色素性變異型 (pigmented variant) 顯示黑色素細胞增生 (melanocyte hyperplasia) 與色素失禁 (pigment incontinence)，此解釋了為何其臨床上類似黑色素細胞性病灶。
- 在點狀型汗孔角化症 (punctate types) 中，並無隆起的角化性緣，而是於表皮內陷之上有多個局部或網狀的角化不全層 (Fig. 3.153)。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- PAON 為一種因 connexin 26 生殖系突變所致的疣狀痣，與汗孔角化症無關。組織學顯示由外分泌肢端汗管 (eccrine acrosyringia) 或毛囊擴張的開口突出的正角化或角化不全絲狀角化 (filiform keratosis)。PAON 亦具有空泡化與固縮的角質形成細胞，但缺乏汗孔角化症中所見的角化不良 (dyskeratosis)、多形性與界面性皮膚炎。
- 界面性皮膚炎與消退 (regression) 的徵象，當初始切片中未見 cornoid lamella 時，可能導致良性苔癬樣角化症 (benign lichenoid keratosis) 的誤診，因此進一步的較深層切片有助於達成診斷。
- 然而，cornoid lamella 的形成確實會作為一種非特異性、偶發性的發現，出現於多種情況中，包括 psoriasis vulgaris、dermatomyositis（Wong 型）、Grover disease、HIV 相關之疣狀表皮發育不良 (HIV-associated epidermodysplasia verruciformis)、慢性苔癬樣角化症 keratosis lichenoides chronica（Nekam disease）、seborrheic keratosis、solar keratosis、verruca vulgaris，以及鱗狀細胞癌與基底細胞癌。
- cornoid lamellae 亦可見於發炎性線狀疣狀表皮痣 (inflamed linear verrucous epidermal nevus, ILVEN)、ichthyosis hystrix Curth-Macklin 與 PC。它們在正常、尤其是受日光損傷的皮膚中亦不罕見。
- 這些非汗孔角化性 (non-porokeratotic) 的情況，於 cornoid lamella 下方並不具有大型、空泡化、多形性或角化不良的角質形成細胞。
圖 3-145：Flegel 病 (Flegel disease)：(A) 一個已成熟病灶的掃描視野，顯示局部過度角化 (focal hyperkeratosis) 與淺層帶狀浸潤 (bandlike infiltrate)；(B) 可見過度角化、局部表皮萎縮、真皮–表皮交界 (dermal–epidermal junction) 的空泡化伴許多膠樣小體 (colloid bodies)，其下方為一緻密的淋巴球浸潤。
圖 3-146：Mibelli 汗孔角化症 (porokeratosis of Mibelli)：病灶為紅斑性、萎縮性且脫屑，具一界線分明且略微隆起的角化性緣。
圖 3-147：散播性淺表光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis)：(A) 於受日光損傷的皮膚上可見眾多小型、紅色或棕色的角化性斑點；(B) 鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 發生於該結痂且過度角化的病灶中。
圖 3-148：線狀汗孔角化症 (linear porokeratosis)：於此變異型中，病灶呈半側性、線狀與網狀的痣樣分布。
圖 3-149：Porokeratosis ptychotropica：棕色至紅色的斑點或斑塊對稱分布於臀部與臀溝 (natal cleft)。
圖 3-150：Mibelli 汗孔角化症 (porokeratosis of Mibelli)：(A) 右側的診斷性特徵為一個充滿角蛋白的表皮內陷，伴有一個成角的角化層 (angulated keratotic tier)，即 cornoid lamella。病灶中心為萎縮性。(B) cornoid lamella 下方的表皮表現大型、空泡化且多形性的角質形成細胞，並不形成顆粒層。(C) cornoid lamella 的角質細胞為角化不全 (parakeratotic)，並表現具特徵性的 PAS 陽性顆粒 (PAS-positive granules)。
圖 3-151：散播性淺表光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis)：於此例中，cornoid lamella 發生於覆蓋一個肢端汗管 (acrosyringium) 之上。朝向病灶中心的表皮呈萎縮性，真皮乳頭層內含有擴張的血管。
圖 3-152：Mibelli 汗孔角化症 (porokeratosis of Mibelli)：(A) 可見中央正角化過度，兩側各有一個發育良好的 cornoid lamellae。注意其基部的表皮凹陷。(B) 可見 cornoid lamella 由一柱狀角化不全 (column of parakeratosis) 所組成。
圖 3-153：Porokeratosis ptychotropica：側面並無單一的角化性緣，而是於表皮內陷之上有多個角化不全層 (parakeratotic tiers)（箭頭），此為點狀型汗孔角化症的特徵。