疾病定義與分類
- 先天性厚甲症 (pachyonychia congenita, PC) 為一群體染色體顯性遺傳的遺傳性皮膚病 (genodermatoses)，與 keratin 6A、6B、6C、keratin 16 或 keratin 17 基因之突變有關，會影響數種外胚層 (ectodermal) 構造，包括甲床 (nail bed)、掌蹠皮膚 (volar skin)、口腔黏膜、牙齒及毛皮脂腺單位 (pilosebaceous units)。
- 歷史上 PC 曾被分類為 PC 第 1 型 (Jadassohn-Lewandowsky) 與 PC 第 2 型 (Jackson-Lawler)。依最初的描述，PC 第 1 型與編碼 K6a/K16 此一二聚化配對 (dimerizing pair) 的基因突變有關，表現為掌蹠角化症 (PPK) 與口腔白色角化症 (oral leukokeratosis)；而 PC 第 2 型由 K6b/K17 突變所致，特徵應為與毛皮脂腺單位相關之病變（囊腫）與新生兒牙 (neonatal teeth)。
- 然而，一項大型基因型／表現型分析催生出依「受影響角蛋白」為基礎的分類系統，例如 PC-6a、PC-6b、PC-6c、PC-16、PC-17。更多相關資訊可參閱 International PC Consortium (IPCC) (www.pachyonychia.org)。
臨床特徵 (Clinical Features)
- 臨床上，超過 90% 的 PC 病人皆具備三項主要症狀：趾甲營養不良 (toenail dystrophy)、局部性角皮症 (focal keratoderma) 及蹠部疼痛 (plantar pain)。
- 甲下角化過度 (subungual hyperkeratosis) 導致甲板抬高、增厚、變暗及彎曲（圖 3-117）。所有手指可能受累或不受累，趾甲及拇指與食指之指甲受影響最為嚴重。嬰兒期可在甲營養不良 (nail dystrophy) 之前出現甲床紅斑。
- 受壓部位會發生厚黃色角化 (thick yellow keratoses)，形成胼胝 (calluses)（圖 3-118）、皸裂 (fissures) 及摩擦性水疱 (frictional blisters)，尤其在夏季為甚。在足蹠可觀察到嚴重疼痛，致使行走困難。病人亦有掌蹠多汗 (palmoplantar hyperhidrosis) 及甲床感染。
- 其他診斷上的發現包括膝部與肘部之毛囊性角化過度 (follicular hyperkeratoses)、口腔白色角化症、掌蹠多汗、囊腫及出生牙 (natal teeth)。舌與口腔黏膜上可見斑塊狀的白色增厚區（圖 3-119）。喉部受累可造成聲音嘶啞，於嬰兒期甚至可致命性呼吸道阻塞。具 keratin 17 突變之病人會發生皮脂囊瘤 (steatocystomas) 及／或其他形式的毛皮脂腺囊腫。Keratin 17 突變亦為出生時即萌出之牙齒 (erupted teeth present at birth) 的成因。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis & Histologic Features)
- 在 PC 相關角蛋白中，大多數的致病突變為異型合子 (heterozygous) 錯義突變 (missense mutations) 或小段插入／缺失突變 (insertions/deletion mutations)，會破壞細胞骨架 (cytoskeleton)，導致細胞脆弱 (cell fragility)。突變角蛋白不同的表現模式 (expression patterns) 與病灶分布的變異性相關。
- 顯著的甲角蛋白 keratin 6a 之突變，另會影響口腔黏膜。Keratin 17 於毛皮脂腺單位呈組成性表現 (constitutively expressed)，但其程度不及在掌蹠皮膚與黏膜者。KRT16 與 KRT17 突變曾分別在僅具孤立性局部 PPK 或多發性皮脂囊瘤 (steatocystoma multiplex) 而無任何其他 PC 表現的病人中被報告。與其他四種 PC 型別相比，KRT6c 突變似乎與遠較輕微的局部性角皮症相關。
- 受累掌蹠表皮的組織學顯示角化過度 (hyperkeratosis)、棘層肥厚 (acanthosis) 及斑塊狀顆粒層增厚 (patchy hypergranulosis)，其中存在大型且畸形的角質透明顆粒 (keratohyalin granules)，但無表皮溶解 (epidermolysis)（圖 3-120）。毛囊病灶顯示毛囊口 (ostia) 阻塞，鄰接有角化過度、角化不全 (parakeratosis) 及含淡染角質細胞 (pale keratinocytes) 的棘層肥厚（圖 3-121）。皮膚及口腔黏膜的基底上層上皮 (suprabasal epithelial) 顯示具特徵性的淡染細胞質與嗜伊紅性內含物 (eosinophilic inclusions)（圖 3-122）。在超微結構層次，這些發現與突變角蛋白絲 (keratin filaments) 的核周凝聚 (perinuclear condensation)，以及周邊細胞質的淡染或空泡化 (vacuolization) 相關。囊腫可能為角質性表皮樣囊腫 (keratinous epidermoid cysts)、噴發性毳毛囊腫 (eruptive vellus hair cysts) 或真性皮脂囊瘤 (true steatocystomas)。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 同樣呈現淡染上皮伴嗜伊紅性內含物之組織學模式者，亦可見於白色海綿狀痣 (white sponge nevus)，其因 keratin 4 與 13 突變，於口腔及其他黏膜部位反覆出現白色斑塊。
- 其他鑑別診斷包括因 frizzled 6 基因 (FZD6) 體染色體隱性突變所致之二十甲營養不良 (twenty-nail dystrophy)。
- 在具有類似厚甲之甲變化、卻不伴任何其他 PC 症狀的病人中，已證實有 connexin 30 的異型合子錯義突變。
圖 3-116：Carvajal-Huerta syndrome：(A) 大量正角化過度 (orthohyperkeratosis)、棘層肥厚 (acanthosis) 與乳頭瘤樣增生 (papillomatosis)；(B) 基底上層角質細胞部分裂開 (dehiscence) 及具特徵性的細胞間隙增寬。
圖 3-118：先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)：足蹠上界限分明的黃色角化過度斑塊 (hyperkeratotic plaques) 為常見表現。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 3-119：先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)：頰黏膜的白斑 (leukoplakia) 為常伴隨之特徵。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 3-120：先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)：(A) 掌蹠皮膚顯示大量角化過度 (hyperkeratosis)、顆粒層增厚 (hypergranulosis) 與棘層肥厚 (acanthosis)；(B) 基底上層角質細胞具特徵性的淡染細胞質與嗜伊紅性內含物 (eosinophilic inclusions)。
圖 3-121：先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)：毛囊病灶顯示毛囊口 (ostium) 之角蛋白阻塞 (keratin plugging)，伴鄰接的角化過度與相關之棘層肥厚 (acanthosis)。
圖 3-122：先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)：圖說烘焙於圖內 (caption embedded in image)。
圖 3-117：先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)：圖說烘焙於圖內 (caption embedded in image)。