進行性對稱性紅斑角皮症 (Progressive Symmetrical Erythrokeratoderma)
- 進行性對稱性紅斑角皮症 (progressive symmetrical erythrokeratoderma，又稱 Gottron syndrome) 為紅斑角皮症 (erythrokeratoderma) 的一種非遊走性 (non-migratory) 變異型，表現為大型、細鱗屑、橘紅色、具地圖狀邊緣的斑塊，對稱分布於肩部、臉頰與臀部 (Fig. 3.74)。
- Progressive symmetrical erythrokeratoderma 可能代表 erythrokeratoderma variabilis 的一種表現，因為在受影響的個體中已發現 GJB4 基因的相同突變。其中部分患者表現出可變型 (variable form)，而其他患者則發展出本病的進行性對稱型 (progressive symmetrical form)。此外，曾有報告在手足同胞中，臨床上、組織學上與超微結構上同時表現出紅斑角皮症的兩種變異型。
角膜炎-魚鱗病-耳聾症候群、伴耳聾的豪豬樣魚鱗病、汗孔角化性附屬器口痣 (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome, hystrix-like ichthyosis with deafness, porokeratotic adnexal ostial nevus)
臨床特徵 (Clinical Features)
- 角膜炎-魚鱗病-耳聾症候群 (keratitis-ichthyosis-deafness syndrome, KID syndrome) 與伴耳聾的豪豬樣魚鱗病症候群 (hystrix-like ichthyosis-deafness syndrome, HID syndrome) 可能代表同一個 connexin-26 突變之表型變異性 (phenotypic variability) 的一個連續譜，而非各自獨立的疾病。值得注意的是，此突變的鑲嵌現象 (mosaicism) 曾被描述為汗孔角化性附屬器口痣 (porokeratotic adnexal ostial nevus, PAON)，亦稱為 porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus 或 porokeratotic eccrine nevus (PEN)。
- 罹患 KID syndrome 的新生兒可能表現出全身性紅斑或瀰漫性鱗屑與皮革樣皮膚 (leathery skin)。嬰兒期患者於屈側、肘部與膝部周圍發展出針刺狀過度角化 (spiny hyperkeratosis)，並於四肢出現豪豬樣鱗屑 (hystrix-like scaling)。軀幹可見散在的毛囊性過度角化 (follicular hyperkeratosis)。最具特徵性的是，對稱、界線清楚的過度角化疣狀斑塊出現於頭皮、耳朵、臉部，偶爾及於軀幹與四肢 (Fig. 3.75)。口周溝紋 (circumoral furrows) 可導致早老症樣 (progeria-like) 外觀。手掌與足底受侵並伴皮紋加深，被比擬為紋路深重的皮革。
- 年輕成人可能發展出舌部與皮膚的鱗狀細胞癌 (squamous carcinoma)，以及多發性毛囊腫瘤 (hair follicle tumors)，包括惡性毛囊腫瘤 (malignant pilar tumors)，並可導致轉移。
- 通常會有角膜發炎伴畏光 (photophobia)，且血管化的角膜炎 (vascularizing keratitis) 會導致嚴重視力障礙。最終結果為角膜被血管或纖維組織形成的血管翳 (pannus) 所破壞 (keratoconus)。
- 耳聾屬先天性神經感覺型 (congenital neurosensory type)，但偶爾因復發性中耳炎 (recurrent otitis media) 所致；亦可能存在傳導性缺陷。耳聾常為全聾，且常於出生時即存在。
- 外胚層發育不良 (ectodermal dysplasia) 程度不一地存在，其特徵包括禿髮 (alopecia，部分或完全，含眉毛與睫毛)、小而畸形的牙齒伴齲齒增多、陰囊舌 (scrotal tongue)、白色角化症 (leukokeratosis)，以及多種指甲營養不良變化，包括脆弱 (fragility)、過度角化 (hyperkeratosis)、發育不良 (dysplasia)、白甲 (leukonychia) 與無甲 (aplasia)。
- 可能偵測到的其他特徵包括：對淺表性與全身性慢性感染（病毒、細菌與真菌）的易感性增加、神經肌肉疾病、阿基里斯腱 (Achilles tendon) 攣縮、少汗症 (hypohidrosis)、不耐熱 (heat intolerance) 與生長缺陷。智能障礙 (mental retardation) 為罕見特徵。
- HID syndrome 表現為先天性魚鱗病伴豪豬樣角化症 (hystrix-like keratosis)，特別位於軀幹與四肢 (Fig. 3.76)。HID 患者眼部的角膜炎較不明顯，但他們亦罹患神經感覺性耳聾 (neurosensorial deafness)、易發黴菌/細菌性皮膚感染，以及皮膚癌。
- PAON 為一種過度角化的疣狀、堅硬表皮痣 (epidermal nevus)，沿 Blaschko 線分布。曾描述粉刺樣丘疹 (comedo-like papules) 與絲狀角化 (filiform keratosis)，以及手掌與足底的角化性小凹 (keratotic pits)。本病通常為單側，但亦可為雙側並廣泛分布於四肢，包括手掌與足底，較罕見地及於軀幹。可發生局部無汗症 (focal anhidrosis)、脫髮、甲發育不良 (onychodysplasia) 與搔癢。值得注意的是，罹患 PEN 的母親可能生下罹患 KID syndrome 的孩子。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- 編碼 connexin 26 的 GJB2 基因之復發性與新發突變不僅見於 KID 與 HID syndrome，亦見於許多其他疾病。Connexins 為間隙連接蛋白 (gap junction proteins)，形成供離子與分子轉移的細胞間與細胞內通道，此為所有細胞通訊的基礎。部分 GJB2 突變並非單純抑制通道形成，而是導致細胞表面出現高傳導性的半通道 (high conductance hemichannels)。各種 connexin 26 相關疾病之間的基因型/表型關係目前尚未明瞭。值得注意的是，聽力缺陷常因隱性突變所致，而 KID 與 HID syndrome 則以體染色體顯性性狀 (autosomal dominant traits) 傳遞。
- 在 HID 與 KID syndrome 的切片中，表皮顯示乾癬樣 (psoriasiform)、假上皮瘤樣 (pseudoepitheliomatous) 或疣狀 (verruciform) 增生 (Figs 3.77 and 3.78)。顆粒層 (granular cell layer) 外觀部分缺失或變薄。亦可觀察到顯著且空泡化的顆粒層 (vacuolized stratum granulosum)，且有時角質細胞核被空白間隙圍繞，類似鳥眼 (bird’s eye) (Figs 3.79 and 3.80A)。角質層呈正角化過度 (orthohyperkeratotic) 或角化不全 (parakeratotic)。最具特徵性的是，角化不全區域顯示微小的圓形核殘餘或影核 (shadow nuclei) (Fig. 3.80B)。乳頭層（內容於下一節接續）。
圖 3-73：可變性紅斑角皮症 (erythrokeratoderma variabilis)：有時可見散在的角化不良角質細胞 (dyskeratotic keratinocytes)。
圖 3-74：進行性對稱性紅斑角皮症 (progressive symmetric erythrokeratodermia)：紅斑性鱗屑斑塊逐漸出現於四肢伸側並持續存在。
圖 3-75：KID syndrome：頭皮有明顯鱗屑伴禿髮 (alopecia)。注意臉部紅斑與兩頰的暗色斑塊。By courtesy of R.J.G. Rycroft, MD, St John’s Dermatology Centre, London, UK.
圖 3-76：HID syndrome：疣狀且過度角化、黃棕色、界線清楚的斑塊。
圖 3-77：KID syndrome：掃描放大視野顯示表皮輕度增生。此例中外分泌汗腺 (eccrine sweat glands) 正常。
圖 3-78：HID syndrome：表皮的疣狀與假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)。
圖 3-79：KID syndrome：高倍視野強調覆蓋於緻密角質區之上的籃網狀角質 (basket-weave keratin)。可見局部角化不全 (parakeratosis) 與顆粒層空泡化。
圖 3-80：HID syndrome：角質細胞核被空白間隙圍繞，類似鳥眼 (bird’s eye)，(A) 位於顆粒層、(B) 位於角質層。