X 染色體連鎖（隱性）魚鱗病 (X-linked (Recessive) Ichthyosis)

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臨床特徵 (Clinical Features)

• X 染色體連鎖（隱性）魚鱗病 (X-linked (recessive) ichthyosis) 又稱為類固醇硫酸酯酶缺乏症 (steroid sulfatase (STS) deficiency) 與黑色魚鱗病 (ichthyosis nigricans)。此 X 染色體連鎖、隱性遺傳的疾病，在男性新生兒中發生率為 1：6000。
• 此病在女性中極為罕見地表現。
• 此病出生時可能以戲劇性但短暫的皮膚脫屑表現，有時被誤診為體染色體隱性先天性魚鱗病 (autosomal recessive congenital ichthyosis)。
• 在 2 至 6 個月大時，軀幹、四肢伸側、頭皮、耳前區與頸部會出現大型且深色的鱗屑 (Fig. 3.4)。屈側 (flexures) 有輕度侵犯 (Fig. 3.5)，但可見的脫屑可能不侵犯潮濕的屈側區域。
• 與 ichthyosis vulgaris 的鑑別可能有困難，因為三分之一的病人以細小、淺色的鱗屑表現，且兩種疾病皆可能不侵犯屈側 (Fig. 3.6)。
• 手掌與足底通常不受影響，毛囊角化症 (keratosis pilaris) 並非特徵，除非同時合併 filaggrin 與 STS 的缺乏。
• 軀幹與頸部的侵犯常使皮膚呈現髒污外觀。病灶在溫暖天氣可能改善或消失。毛髮、指甲與牙齒不受影響。
• 角膜混濁 (corneal opacities) 因 Descemet membrane 後囊或角膜基質中逗點狀沉積物所致，不伴隨視力障礙 (Fig. 3.7)，為特徵性表現，且可在女性帶因者中被偵測到。
• 子宮頸擴張不足可能導致受影響男性新生兒的生產延長。睪丸未下降 (undescended testes) 與性腺功能低下 (hypogonadism) 可能是高達 25% 受影響病人的特徵。罕見地，曾有睪丸癌 (testicular cancer) 的記載。
• 有趣的是，關於 STS 缺乏的研究已揭示其與注意力不足過動症 (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD) 的關聯，且自閉症譜系 (spectrum of autism) 內的疾患似乎發生較為頻繁。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

• 此病與微粒體酵素類固醇硫酸酯酶 / STS（sterol sulfate sulfohydrolase / arylsulphatase C）的缺乏有關。此酵素的缺失與多種硫酸化類固醇激素及 cholesterol sulfate 上硫酸基團 (sulfate moiety) 的持續存在有關。
• X-linked recessive ichthyosis 的特徵為血清 cholesterol sulfate 升高。角質細胞 (corneocytes) 含有過量的 cholesterol 3-sulfate 與減少的游離固醇 (free sterol)。
• 這可能導致 membrane-coating granules 脂質內容物的持續存在，因而使角質層中相鄰角質板 (keratin plates) 之間的黏附增加或持續。
• 此外，增加量的 cholesterol sulfate 可能抑制表皮絲胺酸蛋白酶 (serine protease) 活性，導致 corneodesmosomes 的滯留，使鱗屑脫落減少並產生滯留性過度角化 (retention hyperkeratosis)。
• 類固醇硫酸酯酶缺乏可使用病人的周邊血白血球與培養的皮膚纖維母細胞偵測。診斷亦可藉脂蛋白電泳 (lipoprotein electrophoresis) 確認，除了類固醇硫酸酯酶缺乏外，還顯示低密度與極低密度 beta-lipoproteins 移動度的增加。
• 諸如比較性基因組雜交 / 比較性微陣列分析 (comparative genomic hybridization / comparative microarray analysis, CMA) 等技術，允許在大片段缺失的病例中快速診斷。帶因者狀態亦可藉螢光原位雜交 (fluorescent in situ hybridization, FISH) 分析確認。標準定序技術用於辨識點突變 (point mutation)，約 10% 的病人是由此點突變所致。此型魚鱗病的嚴重度可能因同時合併 filaggrin 突變而加重。
• 病灶皮膚顯示緊密的正角化過度 (compact orthohyperkeratosis) 與輕微棘層肥厚 (acanthosis)，伴隨可能正常或增厚的顆粒細胞層 (Fig. 3.8)。Keratohyalin granules 無異常。
• 毛囊栓塞 (follicular plugging) 並非特徵。矛盾的是，較厚鱗屑的切片可顯示大量正角化過度，伴隨顆粒層的減少與薄的表皮，造成與 ichthyosis vulgaris 的混淆。可能可見散在的淋巴球性血管周圍發炎細胞浸潤。
• 超微結構特徵包括大量過渡細胞 (transitional cells)，以及角質層中橋粒盤 (desmosomal disks) 的異常持續存在，而 keratohyalin granules 正常。黑色素體 (melanosome) 轉移的增加解釋了鱗屑的深色外觀。

組織學分型總表 (Histologic Patterns)

以下圖表與段落為原文於本節中所夾帶之內容，依鐵則全部保留、不可刪除或重新歸屬（其歸屬問題屬後處理 Phase 2 範疇）。

• 原文夾帶的鑑別診斷／分型清單（依組織學模式分類）：

  • 正角化過度且 stratum granulosum 減少或缺失：Ichthyosis vulgaris（無 atopic dermatitis）、後天性類魚鱗病樣狀況 (acquired ichthyosis-like condition)、Pityriasis rotunda、Refsum syndrome、Dorfman-Chanarin syndrome、Trichothiodystrophy syndrome、Conradi-Hünermann-Happle syndrome。
  • 正角化過度且 stratum granulosum 發育良好：XR-ichthyosis、AR-congenital ichthyosis、Harlequin ichthyosis、acquired ichthyosis-like condition；鑑別診斷 lichen simplex chronicus。
  • 兼具正角化與不全角化的過度角化且 stratum granulosum 顯著：AD-lamellar ichthyosis、Harlequin ichthyosis、Sjögren-Larsson syndrome、erythrokeratodermas 與其他 connexin 突變 (HID/KID)、Loricrin-keratoderma、KLICK syndrome、acquired ichthyosis-like condition；鑑別診斷 inflammatory skin disease。
  • 表皮溶解性過度角化 (epidermolytic hyperkeratosis)：Bullous ichthyotic erythroderma Brocq、Annular epidermolytic ichthyosis、Ichthyosis bullosa Siemens、表皮痣 (epidermal nevi)、Epidermolytic acanthoma/leukoplakia、Epidermolytic palmoplantar keratoses、偶然發現 (incidental finding)。
  • 核周空泡與雙核角質形成細胞：伴不全角化者 — Congenital reticular ichthyosiform erythroderma；伴正角化者 — Ichthyosis hystrix Curth-Macklin；鑑別診斷 epidermolytic ichthyoses（keratin clumps！）。
  • 毛囊性過度角化 (follicular hyperkeratosis)：Keratosis pilaris、lichen spinulosus、phrynoderma、Keratosis pilaris atrophicans、Ichthyosis vulgaris with follicular keratosis、AR-congenital ichthyosis、Sjögren-Larsson syndrome、Ichthyosis follicularis with alopecia and photophobia、Congenital atrichia、HID/KID syndrome、Hereditary mucoepithelial dysplasia、Pachyonychia congenita、Ectodermal dysplasias、Darier disease、Pityriasis rubra pilaris。
  • 類乾癬特徵 (psoriasis-like features)：Comèl-Netherton syndrome、Peeling skin disease、Severe dermatitis-multiple allergies-metabolic wasting syndrome (SAM)、Annular epidermolytic ichthyosis、CHILD syndrome、Papillon-Lefèvre syndrome；鑑別診斷 psoriasis vulgaris 與皮癬菌病 (dermatophytosis)。

• 原文於本節夾帶之 collodion baby 與非紅皮症型先天性魚鱗病段落（依鐵則保留）：

  • Sjögren-Larsson syndrome 及有時 Netherton syndrome。因此，膠樣嬰兒 (collodion baby) 是臨床描述而非一種疾病。儘管如此，這些狀況中的多數會發展為 ARCI 亞型之一，包括 SICI 或 SHCB。
  • 在先天性魚鱗病的非紅皮症型表現型，即所謂「板層狀魚鱗病 (lamellar ichthyosis)」，鱗屑大、深色且呈板狀，覆蓋全身，包括手掌、足底、頭皮與屈側 (Fig. 3.11)。手腳可能出現龜裂，關節周圍皮膚可能變得疣狀。許多病人苦於嚴重的少汗或無汗 (hypo- or anhidrosis)，並有高熱 (hyperthermia) 的風險，這是對病人日常生活有重大影響的重要臨床症狀。指甲失養 (nail dystrophy)、毛髮侵犯（瘢痕性禿髮 scarring alopecia）、嚴重眼瞼外翻 (ectropion，高達 80% 的病人) 與唇外翻 (eclabium) 為特徵 (Fig. 3.12)。眼瞼外翻屬瘢痕型 (cicatricial type)，因過度乾燥及伴隨的眼瞼前葉攣縮所致。併發症包括角膜潰瘍、血管化與角膜瘢痕，最終可能失明。曾描述原發性結膜病灶，包括角化、過度與不全角化以及乳突 (papilla) 形成。牙齒不受影響。

圖 3-3：(A, B) 尋常性魚鱗病 (ichthyosis vulgaris)：有正角化過度 (orthohyperkeratosis) 且特徵性地缺乏顆粒細胞層。(ichthyosis vulgaris, orthohyperkeratosis)

圖 3-4：X 染色體連鎖隱性魚鱗病 (X-linked recessive ichthyosis)：許多病人顯示大型、融合且深色的鱗屑。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。(X-linked recessive ichthyosis)

圖 3-5：X 染色體連鎖魚鱗病 (X-linked ichthyosis)：屈側侵犯是可與 ichthyosis vulgaris 鑑別的特徵。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。(X-linked ichthyosis, flexures)

圖 3-6：X 染色體連鎖隱性魚鱗病 (X-linked recessive ichthyosis)：部分病人顯示淺灰色鱗屑。(X-linked recessive ichthyosis)

圖 3-7：(A) 性連鎖魚鱗病 (sex-linked ichthyosis)：Descemet membrane 層面之特徵性線狀混濁。裂隙燈 (slit-lamp) 照片。(B) 同一病灶以鏡面顯微鏡 (specular microscopy) 觀察。承蒙 R.J. Buckley, MD, Moorfield’s Eye Hospital, London, UK 提供。(sex-linked ichthyosis, Descemet membrane, slit-lamp, specular microscopy)

圖 3-8：(A, B) X 染色體連鎖隱性魚鱗病 (X-linked recessive ichthyosis)：有正角化過度 (orthohyperkeratosis) 與輕度棘層肥厚 (acanthosis)。顆粒細胞層正常。(X-linked recessive ichthyosis, orthohyperkeratosis, acanthosis)

圖 3-9：體染色體隱性先天性魚鱗病 (autosomal recessive congenital ichthyosis)：膠樣膜 (collodion membrane) 在前額最易見。軀幹有脫屑與紅斑。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 提供。(autosomal recessive congenital ichthyosis, collodion membrane)

圖 3-11：體染色體隱性板層狀魚鱗病 (autosomal recessive lamellar ichthyosis)：注意廣泛且顯著的大型深褐色鱗屑。承蒙 D. Atherton, MD, Children’s Hospital at Great Ormond Street, London, UK 提供。(autosomal recessive lamellar ichthyosis)

圖 3-12：體染色體隱性板層狀魚鱗病 (autosomal recessive lamellar ichthyosis)：此嬰兒有嚴重的眼瞼外翻 (ectropion) 與唇外翻 (eclabion)。承蒙 D. Atherton, MD, Children’s Hospital at Great Ormond Street, London, UK 提供。(autosomal recessive lamellar ichthyosis, ectropion, eclabion)

表 3-3：魚鱗病性皮膚疾患的組織學模式 (histologic patterns of ichthyotic skin disorders)。