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低累積日曬黑色素瘤（low-CSD）
- 最常發生於 50 歲以下患者的軀幹或四肢，組織病理上呈低至中度 solar elastosis。
- BRAF V600E mutations 極常見（approximately 70%），為主要驅動突變，其次為 NRAS mutations（approximately 20%）。
- BRAF 突變黑色素瘤常具特定組織形態：表皮內黑色素細胞向上散布增加（pagetoid scatter）、巢多於單細胞、受累表皮增厚、與相鄰正常表皮界限較清楚、構成腫瘤細胞較大較圓且色素較重。
- 上述獨立相關特徵的簡單組合在一研究中以 90% accuracy 預測 BRAF 突變狀態，且預測突變狀態優於傳統 WHO 分類；此與 BRAF inhibitors 及 KIT inhibitors 等標靶治療日益相關。
由原位進展至侵襲性黑色素瘤
- 進展需額外遺傳變化以在表皮外不受限生長；於真皮生長存活本身非惡性轉化指標（痣細胞已具此特性）。
- 細胞週期檢查點調控喪失為關鍵，表現為原位至侵襲轉變中常見 CDKN2A 基因（編碼 p16 與 p14ARF）的同型合子缺失；TP53、PTEN 等腫瘤抑制蛋白突變於進展至更進階期較晚發生；侵襲性黑色素瘤須經誘導免疫耐受等機制逃避抗腫瘤免疫監視。
前驅痣與基因組不穩定性
- 痣與 low-CSD 黑色素瘤共享高頻率 BRAF V600E，支持 UV 與暴露時機的共同病因。
- 約四分之一至三分之一黑色素瘤發生於組織病理可辨識的前驅痣內，low-CSD 為可辨識前驅痣的主要型別；常僅 melanoma in situ 與痣並存。Melanoma in situ 帶與前驅痣相同的起始突變（典型 BRAF 或 NRAS），加上 TERT promoter mutation 或 heterozygous CDKN2A 缺失等額外異常。
- 絕大多數黑色素瘤呈某程度染色體增減的基因組不穩定性，似與良性痣轉變為 melanoma in situ 同時發生（痣傾向無染色體拷貝數變化，原位則可偵測）。此不穩定性可能與端粒縮短及姊妹染色分體端對端融合形成雙著絲點染色體有關。
- TERT promoter mutations 早期的選擇優勢提示複製性老化為轉化早期障礙；該突變僅致邊際端粒酶表現，保留極短端粒卻無法完全抑制端粒融合，產生不穩定性而生 DNA 拷貝數變化，故 TERT promoter 突變黑色素瘤的端粒維持短。
染色體拷貝數變化
- NRAS 活化突變同時活化 MAP kinase 與 PI3 kinase 路徑，故 NRAS 突變腫瘤無需 PTEN 喪失；PI3 kinase 催化次單元的點突變見於少數黑色素瘤。
- Gains of chromosome 7 在 low-CSD 較常見（BRAF 位於 7q34，拷貝數增加反映突變 BRAF 等位基因複製，提供增殖優勢）。
- CCND1（編碼 cyclin D1，於 11q13）拷貝數增加在 low-CSD 不常見，但 present in up to 50% of high-CSD melanoma。
- 增殖與存活路徑可經不同突變與染色體異常組合活化（如上游 KIT 或 NRAS，或 BRAF 合併 PTEN 喪失）。
- Chromosome 6p 增益與 6q 喪失於 low-CSD 與 high-CSD 皆常見；chromosome 10 喪失見於 40% of low-CSD melanomas 而 fewer than 10% of CSD melanomas，常喪失區含腫瘤抑制基因 PTEN（PI3 kinase 路徑負調節子）。BRAF 突變僅活化 MAP kinase，故合併 PTEN 喪失活化 PI3 kinase 具優勢。
高累積日曬黑色素瘤（high-CSD）
- 典型發生於 over age 50 的 Caucasians，多在頭頸部，呈顯著 solar elastosis。
- 與 low-CSD 不同，通常無前驅痣、於表皮 de novo 發生，常具延長原位期，可於數年內生長至數公分後才侵襲。
- 約 20% 此類原位黑色素瘤有 BRAF mutations，但 BRAF non-V600E（如 BRAF V600K）較 BRAF V600E 常見。
- BRAF 突變於 high-CSD 與 low-CSD 差異顯著（15% vs 70%）。
- 部分研究報告 up to 30% of high-CSD melanomas 帶 KIT 突變或 DNA 拷貝數增加，而 KIT 突變於 low-CSD 罕見。NRAS 突變頻率差異的報告不一致。
Desmoplastic melanoma 的分子特徵
- 為發生於慢性日曬皮膚的特定變異，突變負擔通常超過所有其他黑色素瘤（median 62 mutations/Mb，相較 low-CSD melanoma 約 15/Mb）。
- 突變譜具強烈 UV 輻射特徵，顯著特點為完全缺乏 BRAF 與 NRAS 熱點突變，並高盛行率的 inactivating NF1 mutations（亦可於上覆原位成分偵測）。
- 並有 NFKBIE 啟動子反覆突變（編碼 NF-κB 訊號抑制子），及 TP53、CDKN2A、ARID1A、ARID2、RB1 的去活化突變；TERT promoter mutations 亦常見。
- 染色體拷貝數變化較多數黑色素瘤少，但可發生 EGFR、CDK4、CCND1、MDM2、TERT、MAP3K1 等癌基因局部擴增及 CDKN2A 等腫瘤抑制基因局部缺失。
UV 保護部位的黑色素瘤（acral 與 mucosal）
- 掌蹠表面極少暴露於 UV，無毛皮膚有較厚表皮與極厚角質層提供額外保護；甲基質受近端甲褶與甲板保護。除唇與球結膜外，黏膜部位不暴露於日光。
- CGH 與 DNA 定序顯示這些 UV 保護部位黑色素瘤具高度基因組不穩定（頻繁染色體異常、特別是聚焦性基因擴增）與低突變負擔；mucosal 範例可見影響幾乎每條染色體的拷貝數變化。
- 雖 mucosal melanoma 常診斷延遲而較厚，但此高度基因組不穩定在較薄病灶即可顯示。其他癌症中基因擴增多於進展晚期出現且常為預後不良徵象；相對地 acral melanoma 此擴增在進展極早期即出現，於原位期即可偵測。