Schwannoma–perineurioma 混合瘤 (Schwannoma–perineurioma hybrid)
Schwannoma–perineurioma 混合瘤 (schwannoma–perineurioma hybrid)
臨床特徵 (Clinical Features)
Schwannoma–perineurioma 混合瘤通常表現為一個無症狀的小型皮下、真皮內、或罕見更深部的結節，性別分布相當。
任何被發現有 neurofibroma 的病人，即使看似為孤立病灶，都必須仔細檢查是否有其他 neurofibromatosis 的徵象，這一點至關重要。Neurofibromas，特別是 neurofibromatosis type I 中的叢狀變異型 (plexiform variant)，確實有一種無庸置疑、但並不常見的惡性轉變傾向，但這種轉變極為罕見。
1790 Connective tissue tumors
多核巨細胞 (multinucleated giant cells) 為 S100 protein 陰性、CD34 陽性，它們並不像先前所建議的那樣是 neurofibromatosis 診斷的線索。10–12 散布的發炎細胞、特別是肥大細胞 (mast cells)，是一項顯著的特徵 (Fig. 35.328)。
基質膠原蛋白與黏液 (stromal collagen and mucin) 的相對含量在病灶內與病灶之間皆有所不同；膠原蛋白的玻璃樣變 (hyalinization) 有時可發生 (Fig. 35.329)。然而，看不到可辨識的雙相外觀 (biphasic appearance)（見 schwannoma）。某些病灶中存在顯著的硬化 (sclerosis)。
在較典型的皮膚／皮下普通型 neurofibromas 中。6 真正良性病灶的局部復發非常少見。
在近期一項針對 neurofibromatosis 1 病人的回溯性研究中，皮膚 neurofibromas 多數位於軀幹，其次為四肢及頭頸部。7 腫瘤數目被發現會隨年齡增加。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
Neurofibroma 的顯微鏡特徵容易辨認。典型而言，它是一個相當界限清楚但無包膜 (unencapsulated) 的真皮或皮下病灶。與 schwannoma 不同，它含有眾多的小型神經纖維。
它由鬆散排列的梭形細胞 (spindled cells) 組成，胞質稀少而淡染、核呈細長波浪狀，置於纖維性、膠原性、有時為黏液樣的基質中 (Figs 35.325–35.327)。可出現多核花瓣狀巨細胞 (multinucleated floret-like giant cells)，在少數腫瘤中數量眾多。8,9 這些
多核巨細胞為 S100 protein 陰性、CD34 陽性，它們並不像先前所建議的那樣是 neurofibromatosis 診斷的線索。10–12 散布的發炎細胞、特別是肥大細胞 (mast cells)，是一項顯著的特徵 (Fig. 35.328)。
罕見可發現類似 glomus 小體的構造 (glomus-like bodies)。13 在瀰漫型 (diffuse) 與叢狀 (plexiform) 變異型中可見血管變化。14
退化性核多形性 (degenerative nuclear pleomorphism) 與深染 (hyperchromasia) 為罕見特徵（與 ancient schwannoma 相比），偶爾散發性 neurofibroma 會伴隨極低的有絲分裂活性（見下文）(Figs 35.330–35.332)。然而，在 neurofibromatosis type I 病人的病灶中出現此類多形性時，應促使對有絲分裂進行非常徹底的搜尋。在 neurofibromatosis type I 的情境下出現後者（有絲分裂），被視為惡性的證據。在近期一項共識中，「未定生物潛能之非典型神經纖維瘤性腫瘤 (atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential, ANNUBP)」一詞已被提出用於這些病灶（見下文 Variants 段落）。15
S100 protein 與 SOX10 的陽性染色僅見於 30–50% 的細胞中。16 也可見不等程度的 CD34、以及某些病例的 EMA 陽性。
1791 Benign neural tumors
在超微結構上，neurofibroma 由 Schwann 細胞、纖維母細胞 (fibroblasts) 與神經束膜細胞 (perineurial cells) 混合組成。17 Neurofibromas 中已證實有克隆性 (clonality)，支持其為一種腫瘤性過程。17,18 雖然染色體不平衡 (chromosomal imbalances) 最常見於 neurofibromatosis type I 的 neurofibromas，但它們也已在散發性 neurofibromas 中被辨識出。19 染色體缺失是最常見的事件，特別是 NF1 基因所在的 17 號染色體與 19p。19,20 NF1 的功能喪失突變 (loss-of-function mutations) 也很常見，並見於多種 neurofibroma 細胞類型中。14 較近期的研究顯示，肥大細胞雖不帶有 NF1 突變，但在 neurofibromatosis 的小鼠模型中已被證明是 neurofibromas 的必要組成成分。15–26
近期已顯示 KIR2DL5 突變與缺失牽涉於散發性真皮 neurofibromas 的致病機轉中。27 已有數個基因特徵 (gene signatures) 被報告牽涉於 neurofibroma 及其惡性轉變的致病機轉。28–30 另一項研究將小型腫瘤血管的活化周細胞 (activated pericytes) 與平滑肌細胞牽涉於 neurofibromas 的致病機轉中。31
Variants
• Myxoid neurofibroma 是一種組織學變異型，不一定與 neurofibromatosis type I 相關，代表一種
1792 Connective tissue tumors
帶有廣泛基質黏液沉積的傳統型 neurofibroma。因此，病灶可能顯得明顯細胞稀少 (hypocellular) (Fig. 35.333)。1–3
• Plexiform neurofibroma 被視為 neurofibromatosis type I 的特異性病徵 (pathognomonic)，最常表現於任一性別的兒童。1–3 其解剖分布不一，但最常見的部位是頭頸區。表淺覆蓋病灶的皮膚常顯示大而冗餘的皺褶，伴有不等程度的色素增生；其下方骨骼可能肥大。其大體外觀為一團呈複雜迂曲排列的神經纖維，令人聯想到「一袋蠕蟲 (bag of worms)」。組織學特徵由大而厚的神經或神經纖維組成，常在較典型 neurofibroma 的背景中顯示廣泛的黏液樣變化 (Figs 35.334 and 35.335)。然而，周圍組織有時可顯示瀰漫型 neurofibroma 的變化。顯示顯微鏡下叢狀型態的小型皮膚病灶不一定與 neurofibromatosis type I 相關。可辨識出類似脂肪母細胞、充滿黏液的細胞 (lipoblast-like mucin filled cells)。32,33 可見假腺體 (pseudoglandular) 或微囊狀 (microcystic) 成分。34
• Diffuse neurofibroma 在高達 20–30% 的病例中與 neurofibromatosis type I 相關，最常見於年輕病人，一般發生於頭、頸或軀幹。1–3 它表現為一個界限不清的皮下增厚區。組織學上，它的特徵為
帶有瀰漫浸潤性生長模式 (diffuse infiltrative growth pattern) 的神經纖維瘤性組織，其基質傾向於均勻膠原性而非黏液樣 (Figs 35.336 and 35.337)。Meissner 小體樣分化 (Meissnerian differentiation) 常是一項顯著的特徵 (Figs 35.338 and 35.339)。
• Pigmented neurofibroma 的特徵為類似 Meissner 小體的旋渦狀構造 (whorled structures)，伴有散布、對黑色素細胞標記 (melanocytic markers) 呈陽性的色素細胞 (Fig. 35.340)。35–37 在一位病人中，曾記錄到與多毛症 (hypertrichosis) 的關聯。38
• Granular cell neurofibroma 局部由具有豐富 periodic acid-Schiff 陽性、抗 diastase 顆粒狀胞質的腫瘤細胞組成。3 診斷常依賴於辨識出具有較典型型態的區域。
• Epithelioid neurofibroma 局部由具有粉紅色胞質的上皮樣細胞 (epithelioid cells) 組成，背景則為其餘呈典型的 neurofibroma。
• Dendritic cell neurofibroma with pseudorosettes 是 neurofibroma 一種獨特的變異型，具有結節狀生長模式與兩種細胞類型。39 小而圓、深染、類似淋巴球的深色細胞圍繞著較大的細胞，後者具有泡狀核 (vesicular nuclei)、頻繁的核內包涵體 (intranuclear inclusions) 與豐富的淡染胞質，形成獨特的假玫瑰花結外觀 (pseudorosette appearance) (Figs 35.341 and 35.342)。兩種細胞類型皆對 S100 protein 與 CD57 呈陽性。40 已有一例具肉芽腫性 (granulomatous) 模式的病例被報告。41 An
1793 Benign neural tumors
1794 Connective tissue tumors
近期已記錄到此變異型的一例神經內 (intraneural) 病例。42 已描述過一例口腔內 (intraoral) 病例。43 類似病灶可見於 neurofibromatosis type I。44
• Cellular neurofibroma with atypia (atypical neurofibroma) 指一種散發性 neurofibroma，具有增加的細胞密度、局灶性非典型 (focal atypia) 與極低的有絲分裂活性。45,46 這些病灶似乎呈良性行為。然而，類似病灶若處於 neurofibromatosis type I 的情境且存在任何有絲分裂活性，則應被視為惡性的證據。
• Pacinian neurofibroma 最好被視為 schwannoma 的一種變異型（見上文）。過去被描述為 pacinian neurofibromas 的範例其實是神經鞘黏液瘤 (nerve sheath myxomas)。
• Lipomatous neurofibroma 指 neurofibroma 內出現成熟脂肪細胞 (mature fat cells) 的聚集。47–49 它似乎在頭頸部較常見。50 與伴有脂肪化生 (fatty metaplasia) 的神經化痣 (neurotized nevus) 的區別可能無法做到（見鑑別診斷）。
• Hybrid tumors（混合瘤）同時顯示 neurofibroma 與 schwannoma 的特徵；罕見可見 perineurioma 的特徵。51–53 也已記錄到神經束膜分化 (perineurial differentiation) 與神經內發生 (intraneural occurrence)。54,55 在一部分混合瘤中已辨識出單體 22 (Monosomy 22)。56 此外，已顯示混合瘤與 neurofibromatosis 及 schwannomatosis 有強烈關聯。57
• 已報告過單一一例具有透明細胞變化 (clear cell change)、一例具有氣球細胞變化 (balloon cell change)、以及一例具有顯著硬化而類似硬化性纖維瘤 (sclerotic fibroma) 的病例。58–61 已記錄過一種被描述為 angioneurofibroma 的變異型。62
• Atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential (ANNUBP)（未定生物潛能之非典型神經纖維瘤性腫瘤）是一個被提出的術語，用於先前被不一致地描述為 atypical neurofibromas 或低度惡性周邊神經鞘瘤 (low-grade malignant peripheral nerve sheath tumors) 的 neurofibromas。14,63 根據該共識報告，單憑核非典型 (nuclear atypia) 不足以診斷惡性。然而，具有細胞學非典型 (cytologic atypia) 並伴隨喪失通常 neurofibroma 結構、高細胞密度、且／或有絲分裂活性高於每 50 HPF 1 個但低於每 10 HPF 3 個的腫瘤令人擔憂。因此有人提議，當腫瘤顯示上述標準中的至少兩項時，應使用「未定生物潛能之神經纖維瘤性腫瘤 (neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential)」此一名稱。其中部分腫瘤可能顯示 S100 protein 與 SOX10 免疫反應性減弱、p16/CDKN2A 表現喪失、Ki67 升高、以及如惡性周邊神經鞘瘤所見的 TP53 過度表現。此外，如後者半數中所描述的，也可見到三甲基化組蛋白 3 離胺酸 27 (trimethylated histone 3 lysine 27) 表現的完全喪失。14
• 中樞型或聽神經型、或第二型 neurofibromatosis (NF2；NF2 基因編碼位於 22q12.2 的 merlin 蛋白)。也已描述過第三種變異型——節段性 neurofibromatosis (segmental neurofibromatosis)。它是由於 NF1 或 NF2（較常為前者）的鑲嵌現象 (mosaicism) 所造成。
圖 35-324：Neurofibroma：此例表現為一個界限清楚、堅實的外生性結節 (circumscribed firm exophytic nodule)。By courtesy of J. Dayrit, MD, Manila, The Philippines.
Fig. 35.324 Neurofibroma: this example presented as a circumscribed firm exophytic nodule. By courtesy of J. Dayrit, MD, Manila, The Philippines.
圖 35-325：Neurofibroma：腫瘤由細胞邊界不清的小型梭形細胞 (small spindled cells) 組成。
Fig. 35.325 Neurofibroma: the tumor is composed of small spindled cells with indistinct cell borders.
圖 35-326：Neurofibroma：視野中央可見一條大型神經幹 (large nerve trunk)。
Fig. 35.326 Neurofibroma: a large nerve trunk is present in the center of the field.
圖 35-327：Neurofibroma：梭形細胞的細胞核具有特徵性的細長波浪狀 (elongated and wavy)。
Fig. 35.327 Neurofibroma: the nuclei of the spindled cells are characteristically elongated and wavy.
圖 35-328：Neurofibroma：這些腫瘤中常見具有顆粒狀嗜伊紅胞質的肥大細胞 (mast cells)。
Fig. 35.328 Neurofibroma: mast cells with granular eosinophilic cytoplasm are frequently seen in these tumors.
圖 35-329：Neurofibroma：膠原蛋白含量變異極大，但可能很顯著，如本例所示。
Fig. 35.329 Neurofibroma: the collagen content is highly variable, but may be prominent, as in this example.
圖 35-330：Atypical neurofibroma：即使在此放大倍率下，深染且增大的細胞核 (hyperchromatic and enlarged nuclei) 也清晰可見。
Fig. 35.330 Atypical neurofibroma: even at this magnification, hyperchromatic and enlarged nuclei are evident.
圖 35-331：Atypical neurofibroma：高倍視野顯示多形性核 (pleomorphic nuclei)。
Fig. 35.331 Atypical neurofibroma: high-power view showing pleomorphic nuclei.
圖 35-332：Atypical neurofibroma：極偶爾地，可辨識出單個有絲分裂 (single mitoses)。
Fig. 35.332 Atypical neurofibroma: very occasionally, single mitoses may be identified.
圖 35-333：Myxoid neurofibroma：在此變異型中，存在顯著的基質黏液 (stromal mucin)。
Fig. 35.333 Myxoid neurofibroma: in this variant, there is marked stromal mucin.
圖 35-334：Plexiform neurofibroma：增厚、雜亂分布的神經幹 (nerve trunks) 存在於網狀真皮 (reticular dermis) 中。
Fig. 35.334 Plexiform neurofibroma: thickened, haphazardly distributed nerve trunks are present in the reticular dermis.
圖 35-335：Plexiform neurofibroma：可見肥大的神經 (hypertrophied nerves) 嵌埋於纖維母細胞與 Schwann 細胞的基質中。
Fig. 35.335 Plexiform neurofibroma: hypertrophied nerves are seen embedded in a matrix of fibroblasts and Schwann cells.
圖 35-336：Diffuse neurofibroma：乳頭層與網狀真皮皆被神經纖維瘤性組織廣泛浸潤。
Fig. 35.336 Diffuse neurofibroma: both the papillary and the reticular dermis are extensively infiltrated by neurofibromatous tissue.
圖 35-337：Diffuse neurofibroma：高倍視野。
Fig. 35.337 Diffuse neurofibroma: high-power view.
圖 35-338：Diffuse neurofibroma：存在顯著的類器官分化 (organoid differentiation)。
Fig. 35.338 Diffuse neurofibroma: there is marked organoid differentiation.
圖 35-339：Diffuse neurofibroma：視野中央可見朝向 Meissner 小體 (Meissner’s corpuscle) 的分化。
Fig. 35.339 Diffuse neurofibroma: in the center of the field there is differentiation towards a Meissner’s corpuscle.
圖 35-340：Pigmented neurofibroma：注意色素性樹突狀細胞 (pigmented dendritic cells)。By courtesy of H. Diwan, MD, Houston, Texas, USA.
Fig. 35.340 Pigmented neurofibroma: note the pigmented dendritic cells. By courtesy of H. Diwan, MD, Houston, Texas, USA.
圖 35-341：Neurofibroma with pseudorosettes：低倍視野顯示明顯的假玫瑰花結 (pseudorosettes)。
Fig. 35.341 Neurofibroma with pseudorosettes: low-power view showing conspicuous pseudorosettes.
圖 35-342：Neurofibroma with pseudorosettes：有一個位於中央的大型淡染細胞，周圍環繞著一圈小型類淋巴球細胞 (lymphocyte-like cells)。
Fig. 35.342 Neurofibroma with pseudorosettes: there is a single central large pale cell surrounded by a mantle of small lymphocyte-like cells.
Neurofibromatosis 的其他變異型也已被記錄，包括遺傳性脊髓 neurofibromatosis (hereditary spinal neurofibromatosis)、schwannomatosis、家族性腸道 neurofibromatosis (familial intestinal neurofibromatosis)、體染色體顯性「單純咖啡牛奶斑 (café-au-lait spots alone)」、體染色體顯性「單純 neurofibromas (neurofibromas alone)」、Watson 症候群、Noonan／neurofibromatosis 症候群、以及多發性痣、多發性 schwannomas、與多發性陰道平滑肌瘤 (multiple vaginal leiomyomas)。1,2
Neurofibromatosis type I 是一種重要的先天性神經皮膚疾病 (neurocutaneous disorder)，呈體染色體顯性遺傳模式，影響約 1/3000 活產嬰兒；亦有若干病例因自發性生殖細胞突變 (spontaneous germline mutation) 而發生。3–12 它涵蓋一系列徵象與症狀，並可能侵犯身體大多數系統。NF1 的基因已被選殖定位於 17q11.2 染色體。13–16 所編碼的蛋白稱為 neurofibromin，協助控制細胞內的 Ras 活性。17–19 腫瘤在 NF1 野生型對偶基因 (wild type allele) 發生異型合子性喪失 (loss of heterozygosity) 時產生。染色體不平衡在 NF1 相關 neurofibromas 中比在散發性 neurofibromas 中更常見。20 在 NF1 中所描述的其他染色體不平衡包括 19 號與 22q 染色體的缺失。20 另見上文 neurofibroma 段落。
具 NF1 但無皮膚 neurofibromas 證據的病人，於 NF1 基因 exon 17 中帶有一個 3-bp 框內缺失 (inframe deletion)。21
近期已描述一種類 neurofibromatosis type 1 的體染色體顯性症候群，其不帶有 NF1 突變，但與 SPRED1 (sprout-related EVH1 domain-containing protein 1) 的生殖細胞失活突變 (germline inactivating mutations) 相關。22 在此症候群中，病人表現為咖啡牛奶斑 (café-au-lait macules)、腋窩雀斑 (axillary freckling) 與巨頭症 (macrocephaly)。
美國國家衛生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 對 NF1 的診斷標準包括以下兩項或以上：23
• 六個或以上的咖啡牛奶斑，在 6 歲以下兒童直徑大於 5.0 mm、在較年長個體大於 15 mm，
• 任何類型的兩個或以上 neurofibromas、或一個 plexiform neurofibroma，
• 腋窩或腹股溝區的雀斑，
• 一個視神經膠質瘤 (optic nerve glioma)，
• 兩個或以上的 Lisch 結節 (Lisch nodules)（虹膜錯構瘤，iris hamartomas），
• 一處獨特的骨性病灶，如蝶骨發育不良 (dysplasia of the sphenoid bone) 或長骨皮質變薄，伴或不伴假關節 (pseudoarthrosis)，
• 一位罹患 NF1 的一等親。Neurofibromatosis type I 顯示非常廣泛的臨床變異性。一項大型研究已證實受影響的先證者 (probands) 中數對特徵之間的關聯：
• 間擦部位雀斑 (intertriginous freckling) 與 Lisch 結節，
• 散在性 neurofibromas 與 plexiform neurofibromas，
• 散在性 neurofibromas 與 Lisch 結節，
• plexiform neurofibromas 與脊柱側彎 (scoliosis)，
• 學習障礙或智能不足與癲癇發作 (seizures)。24
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
斑塊期隆突性皮膚纖維肉瘤 (plaque-stage dermatofibrosarcoma protuberans) 的小型切片可能難以與 neurofibroma 區別。然而前者具有獨特的蕾絲狀脂肪浸潤模式 (lace-like pattern of infiltration of the fat)，其真皮束傾向於與表皮平行，且腫瘤細胞對 S100 protein 陰性、CD34 陽性。若無殘餘痣細胞或表皮成分存在，舊的神經化痣 (neurotized nevi) 常與 neurofibroma 無法區別。兩種病灶中 S100 protein 皆呈陽性，但神經化痣傾向於對稱，且也較常為 NSE 陽性。重要的是，在罹患 neurofibromatosis 的病人中發生的 neurofibromas（包括上皮樣變異型）可見黑色素細胞標記的表現。64
咖啡牛奶斑 (café-au-lait macules) 為扁平、淡棕色的病灶，可分布於體表任何處，但主要見於身體非曝光面 (Fig. 35.343)。高達 10% 的人口可能自出生即有孤立性病灶。病人也可能表現出覆蓋於皮膚 plexiform neurofibromas 之上、顏色較深的斑 (Fig. 35.344)。有人提出真皮纖維母細胞衍生的幹細胞因子 (stem cell factor) 與肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor) 可能在此色素增生的發生中扮演角色。25
已有報告使用 CD34 作為區別 neurofibromas（neurofibroma 所見的特徵性指紋狀模式 (fingerprint pattern)，相對於 melanoma）與梭形細胞黑色素瘤 (spindle cell melanomas) 的工具，但它並非完全可靠的特徵。65–67
圖 35-343：Type I neurofibromatosis：典型咖啡牛奶斑 (café-au-lait macules) 的出現具有特徵性。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 35.343 Type I neurofibromatosis: the presence of typical café-au-lait macules is characteristic. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 35-344：Type I neurofibromatosis：此重度色素性隆起病灶覆蓋於一個皮膚 plexiform neurofibroma 之上。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
Fig. 35.344 Type I neurofibromatosis: this heavily pigmented raised lesion overlies a cutaneous plexiform neurofibroma. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.