Epstein-Barr 病毒陽性黏膜皮膚潰瘍 (Epstein-Barr Virus-Positive Mucocutaneous Ulcer)
臨床特徵 (Clinical Features)
- Epstein-Barr 病毒陽性黏膜皮膚潰瘍 (Epstein-Barr virus-positive mucocutaneous ulcer, EBV+ MCU) 是一個相對近期才被描述的疾病實體，發生於因自體免疫疾病而接受醫源性 (iatrogenic) 免疫抑制的患者或器官移植後患者，亦見於外觀健康的年長個體，推測係在免疫衰老 (immune senescence) 的背景下發生。在與自體免疫疾病相關的病例中，最常被牽涉的藥物為 methotrexate。它已被納入修訂後的 2016 WHO 淋巴系統腫瘤分類 (WHO Classification of lymphoid neoplasms)，作為暫定性 (provisional) 疾病實體。
- 患者表現為單發、邊界清楚、常伴疼痛的潰瘍性病灶，位於黏膜或皮膚部位。口咽黏膜 (oropharyngeal mucosa) 是最常見的發病部位，皮膚侵犯則常為口周 (perioral) ，但其他末梢 (acral) 部位或軀幹亦可能受侵犯。已有描述見於整個胃腸道 (gastrointestinal tract) 各處的病例，患者偶爾以各式腹部症狀表現，包括腹部急症 (abdominal emergencies)。至關重要的是，臨床檢查及／或影像學無法偵測到潛在的腫塊性病灶 (mass lesion)。亦無相關的淋巴結病變 (lymphadenopathy) 或脾腫大 (splenomegaly)。與許多其他類型的 EBV 相關淋巴增生性疾病 (EBV-associated lymphoproliferative disorders) 不同，周邊血液中的 EBV-DNA 通常無法被偵測到。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- 假說認為，在發生 EBV+ MCU 的患者中，免疫監視 (immune surveillance) 降低至僅勉強足以在全身性層面將 EBV 維持於休眠 (dormant) 狀態的程度。隨後，局部因素被認為會將天平推向在特定受侵部位發生 EBV 驅動的淋巴增生 (EBV-driven lymphoproliferation)。此處常對應於 EBV 感染細胞盛行的部位，例如 Waldeyer ring。
- 特徵性的潰瘍邊界清楚且表淺。潰瘍基底處可見多形性 (polymorphous) 浸潤，由數量不等的免疫母細胞 (immunoblasts) 與大型非典型 Reed-Sternberg-like 細胞所組成。這些細胞與小型淋巴球、漿細胞 (plasma cells)、組織球 (histiocytes) 及嗜酸性球 (eosinophils) 混雜存在。在相當比例的病例中，可見血管侵犯 (vascular invasion) 伴血栓形成 (thrombosis)，有時並有壞死 (necrosis)。浸潤的深部由一圈小型淋巴球清楚地界定。在鱗狀黏膜 (squamous mucosa) 與皮膚，可能出現反應性上皮非典型 (reactive epithelial atypia)，亦可能遇到假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)。免疫母細胞與 Reed-Sternberg-like 細胞為 EBV 陽性的 B 細胞，一致表現 CD30，部分病例並表現 CD15。CD20 常下調 (down-regulated)，但典型上會表現 PAX5、MUM1、OCT2，且通常表現 BOB1。EBV 染色在多數病例顯示第 II 型或第 III 型潛伏 (latency) 模式。背景的小型淋巴球屬 T 細胞系 (T-lineage)，CD3 抗體有助於凸顯位於每個病灶基底與側緣的這圈具約束作用的 T 淋巴球。約 50% 的病例可辨識出單株性免疫球蛋白基因重組 (monoclonal immunoglobulin gene rearrangement)。亦常可偵測到單株性 T 細胞受體重組 (clonal T-cell receptor rearrangements)，咸認為這是受限但屬反應性的 T 細胞庫 (T-cell repertoire) 所造成的結果。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- EBV+ MCU 的鑑別診斷包括淋巴瘤樣肉芽腫病 (lymphomatoid granulomatosis)、EBV 陽性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma)，以及 EBV 陽性典型何杰金氏淋巴瘤 (EBV-positive classical HL)。這三種疾病實體在細胞學組成與表現型 (phenotype) 上有相當程度的重疊，鑑別常需仰賴臨床特徵。EBV+ MCU 的局部侷限性 (localized nature) 與缺乏腫塊性病灶是最重要的特徵。周邊血液 EBV-DNA 負荷量亦可能有用，若其升高，則應對 EBV+ MCU 的推定診斷提出質疑。若切片檢體足夠，病理特徵亦可能有所幫助。EBV+ MCU 永遠邊界清楚，病灶基底有一帶 (band) 小型 T 細胞，而 lymphomatoid granulomatosis 與 EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma 則呈現較具浸潤性的型態。EBV+ MCU 亦可能類似 classical HL，然而上述臨床標準在此情況下亦應有所幫助。此外，classical HL 在無淋巴結侵犯的情況下以結外 (extranodal) 疾病表現極為罕見，且 EBV+ MCU 中的 Reed-Sternberg-like 細胞典型上表現 CD45，並保有完整的 B 細胞程式 (intact B-cell program)。
- EBV+ MCU 是一種惰性 (indolent) 疾病。在外觀上免疫功能正常的年長個體中，自發性消退 (spontaneous regression) 很常見；對多數接受治療性免疫抑制的患者而言，減少免疫抑制即足以使病灶消退。多數患者不會復發，但偶爾可見復發與緩解交替而不進展 (relapsing and remitting course without progression) 的病程。
可被誤認為皮膚 B 細胞淋巴瘤的良性皮膚浸潤（所謂皮膚 B 細胞偽淋巴瘤）(Benign Cutaneous Infiltrates That Can Be Mistaken For Cutaneous B-Cell Lymphoma, So-Called Cutaneous B-Cell Pseudolymphoma)
- 可模擬 B 細胞腫瘤的反應性皮膚淋巴浸潤 (reactive cutaneous lymphoid infiltrates) 包括 B-CLH（所謂皮膚 B 細胞偽淋巴瘤 (cutaneous B-cell pseudolymphoma)）、皮膚（全身性）漿細胞增多症 (cutaneous [systemic] plasmacytosis)，以及 IPT。
圖 29-252：移植後 B 細胞淋巴增生性疾病 (post-transplantation B-cell lymphoproliferative disorder)：CD20 為陰性。
Fig. 29.252 Post-transplantation B-cell lymphoproliferative disorder: CD20 is negative.
圖 29-253：移植後 B 細胞淋巴增生性疾病 (post-transplantation B-cell lymphoproliferative disorder)：Epstein-Barr 病毒原位雜交 (in situ hybridization) 呈瀰漫性陽性。
Fig. 29.253 Post-transplantation B-cell lymphoproliferative disorder: in situ hybridization for Epstein-Barr virus is diffusely positive.