黑色素瘤的分子分類 (Molecular Classification of Melanoma)
黑色素瘤的分子分類 (Molecular classification of melanoma)
在過去十年中，大量的分子資料為各黑色素瘤 (melanoma) 亞型之間的差異帶來了新的認識。這持續地形塑一個正在浮現的分類體系，該體系整合了流行病學、臨床與組織病理特徵，以及體細胞突變 (somatic mutations) 的模式與突變機制。黑色素瘤這一章的最後這一部分，著重於有關黑色素瘤分子分類的概念性資訊、其與 UV 損傷的相關性，以及從原位黑色素瘤 (melanoma in situ) 進展至侵襲性與轉移性黑色素瘤的過程。分子資料持續形塑我們傳統的分類架構，在某些情況下驗證了它們，而在另一些情況下則加以擴充。雖然黑色素瘤傳統的分類類別仍被沿用，黑色素細胞腫瘤 (melanocytic neoplasia) 的分子特徵描述仍持續進展，並且勢必要持續地與傳統特徵整合，以建立一套能正確描述各種獨特表型、但又穩固地奠基於潛在機制性改變（這些改變絕大部分是由基因改變所引起）的分類系統。
1355 黑色素瘤的分子分類 (Molecular classification of melanoma)
具有此種特徵標記 (signature)。5,6 例如，BRAF 第 600 號密碼子 (codon 600) 最常見的突變是 T 轉變為 A 的轉換 (transition)，因此並不符合典型的 UV 特徵標記。7 這些突變缺乏 UV 特徵標記的事實並不排除 UV 輻射在其形成中所扮演的角色，因為它們可能因 UV 輻射的間接後果（例如活性氧物質 (reactive oxygen species) 的生成）而形成。此外，活化致癌基因 (oncogene) 需要突變去改變蛋白質中非常特定的胺基酸序列，然而要使腫瘤抑制蛋白 (tumor suppressor protein) 喪失功能則可透過眾多可能的突變（誤義 missense、無義 nonsense 與框移 frameshift 突變）來達成。因此，活化致癌基因的突變傾向群聚於少數關鍵的熱點 (hotspots)，而腫瘤抑制基因 (tumor suppressor genes) 的突變則較為廣泛分布，且富集那些會截短或打亂 DNA 序列的破壞性突變。因此，在 BRAF 與 NRAS 等致癌基因中需要特定的促生長突變，這顯著地使在這些基因中觀察到的突變產生偏斜。皮膚黑色素瘤 (cutaneous melanomas) 基因組中所發現的數萬至數十萬個突變中，UV 特徵標記突變的高負荷量，以及 TERT promoter、CDKN2A、P53 與 PTEN 等關鍵基因的突變確實富集了 UV 特徵標記突變這一觀察，清楚地證明了 UV 輻射在陽光曝曬皮膚黑色素瘤致突變過程中的致病角色。8,9
黑色素瘤流行病學 (Melanoma epidemiology) 黑色素瘤最常見於高加索人 (Caucasians)，其典型發生於陽光曝曬的皮膚。在年齡未滿 50 歲的病人中，密度最高處見於軀幹與四肢。在年齡大於 50 歲的病人中，黑色素瘤密度最高處則見於頭頸部。高加索人黑色素瘤與非黑色素瘤皮膚癌 (non-melanoma skin cancers) 的高頻率，被認為是淺色皮膚色素沉著的結果，其後果為 UV 誘發的致突變增加。皮膚顏色變異的某些面向，可能源於人類演化過程中的選擇優勢，這種優勢使在陽光較不充足氣候中從太陽輻射獲得的益處達到最佳化（例如較淺的皮膚色素沉著以增強維生素 D 合成）。關聯研究 (Association studies) 已揭示色素沉著基因 (pigmentation genes) 中常見的多型性 (polymorphisms) 是控制膚色、曬黑能力與雀斑的遺傳因子，其中某些變異體會增加黑色素瘤的風險。這些色素沉著基因包括 melanocortin receptor one (MC1R)、其拮抗劑 agouti signaling protein (ASIP)、tyrosinase (TYR)、tyrosinase-related protein (TYPR)、在第二型眼皮膚白化症 (oculocutaneous albinism type II, OCA2) 中發生突變的 P-gene、溶質載體家族 (solute carrier family) 的離子交換蛋白 SLC24A5、SLC24A4 與 SLC45A2 (MATP)，以及干擾素調節因子 (interferon regulatory factor) IRF4 或 MUM1。1
然而，並非所有黑色素瘤亞型都帶有可歸因於 UV 輻射的基因組損傷。發生於手掌與足底、甲床 (nail beds) 與黏膜部位 (mucosal sites) 的黑色素瘤，以及葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma)，典型地缺乏皮膚黑色素瘤中所見的、帶有 UV 特徵標記的高突變負荷。這顯示雖然 UV 輻射在某些黑色素瘤亞型的致病機轉中扮演關鍵角色，但在另一些亞型中則否。這也可以解釋為何肢端 (acral) 與黏膜 (mucosal) 黑色素瘤會影響全世界所有人群，而與膚色無關。10
黑色素瘤由不同的亞型所組成 (Melanoma is composed of distinct subtypes) 黑色素瘤在臨床與組織病理表現上有相當大的變異，這部分取決於腫瘤所發生的解剖部位，以及曾經受到多少紫外線輻射曝曬。如本章先前所述，這些差異構成了黑色素瘤傳統的「組織發生學 (histogenetic)」分類，此分類最初是在 Sydney Classification 中提出的。11 對於此分類的正當性一直存在相當大的爭議，反對者長久以來主張黑色素瘤是單一疾病，其臨床與病理特徵的變異代表的是次發性現象。這種看法既源於在進展期疾病的預後方面缺乏差異，也源於過去無法預測不同亞型之間對治療有不同的反應。12 此外，在用以定義的表型特徵上存在顯著重疊，這妨礙了對相當一部分原發腫瘤做出明確無疑的分類。13
高加索人皮膚中色素沉著的減少，導致對 UV 輻射的保護減弱，並造成皮膚細胞（包括黑色素細胞 melanocytes）中體細胞突變的增加。然而，高加索人對黑色素瘤的易感性增加可能無法完全歸因於皮膚色素沉著的差異，因為非洲裔白化症患者 (albinos of African descent) 並未共有黑色素瘤發生率增加的現象，但他們卻較常罹患皮膚鱗狀細胞癌 (cutaneous squamous cell carcinoma)。2 黑色素 (Melanin) 存在於高加索人皮膚中，而在缺乏功能性 tyrosinase 的白化症患者中則不存在，它對 DNA 似乎兼具保護性與有害性的作用。在從 UV 光移除之後數小時內，源自 UV 輻射的突變仍持續在皮膚中累積。3 這些「暗 (dark)」突變不會發生於缺乏黑色素的白化小鼠。在具有完整黑色素生成的小鼠中，這些突變在具有較多 pheomelanin（由於 MC1R 突變）者中的頻率為具有高 eumelanin 者的兩倍，這指向黑色素（特別是 pheomelanin）為這些「暗」突變中的一個關鍵因子。進一步的證據見於轉基因小鼠模型，在這些模型中，UVA 輻射後的黑色素瘤發生只出現於具有完整黑色素生成的黑色小鼠，而不出現於白化小鼠。4
如今在鑑定黑色素瘤的基因改變方面已取得相當大的進展，並為生物學上不同的黑色素瘤類型此一概念提供了強而有力的支持。這與在肺癌與大腸癌等其他惡性腫瘤中所浮現的、發現並驗證臨床相關之遺傳亞型的研究工作相一致。這是腫瘤學中一個具決定性的趨勢，對於精準癌症醫療 (precision cancer medicine) 的實施至關重要。特定基因中的突變、突變特徵標記，以及全基因組染色體異常 (genome-wide chromosomal aberrations) 等其他基因改變，與黑色素瘤特定的臨床與組織病理特徵相關，為「黑色素瘤可分為不同疾病類別」這個原始概念提供了遺傳學上的支持。新的遺傳資料提供了一個機會，可將具有因果關係的基因改變與臨床或組織病理的疾病屬性、以及易感與環境因子加以整合。這些整合了臨床病理特徵而正在浮現的黑色素瘤亞型，與原始的「組織發生學 (histogenetic)」黑色素瘤類型有相當大的重疊，但對這些類別提供了更細緻入微的圖像。這種連續性令人滿意，並凸顯了縝密的臨床病理特徵描述作為初步分類基礎的恆久重要性。UV 輻射損傷的程度可作為黑色素瘤分類中的一個初步分支點：見於高累積日光損傷 (high cumulative sun damage, high-CSD) 皮膚的黑色素瘤、低累積日光損傷 (low cumulative sun damage, low-CSD) 皮膚的黑色素瘤，以及位於日光曝曬可忽略部位（例如肢端 acral）或無日光曝曬部位（例如黏膜 mucosal）的黑色素瘤。
黑色素瘤與 UV 輻射 (Melanoma and UV radiation) 要在 UV 輻射與黑色素瘤形成之間建立因果關聯需要若干考量。UV 輻射會造成廣泛多樣的突變。在這些 UV 特徵標記突變中，導致 C > T 或 CC > TT 轉換 (transitions) 的嘧啶二聚體 (pyrimidine dimers) 是最常見的，並且是由於與 DNA 的直接光化學反應所致。然而，常見黑色素瘤致癌基因（例如 BRAF 與 NRAS）中的突變，典型地並不
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陽光曝曬皮膚上的黑色素瘤 (Melanoma on sun-exposed skin) 單就流行病學資料即顯示陽光曝曬皮膚的黑色素瘤與肢端或黏膜部位的黑色素瘤之間存在差異，後者在不同種族之間並不顯示發生率的變異。此外，起源的解剖部位與 UV 輻射的累積劑量是兩個錯綜相連的特徵，並與黑色素瘤獨特的臨床與組織病理表現有強烈關聯。頭頸部的黑色素瘤傾向發生於較年長的個體，發生率高峰約在 72 歲。14 這些黑色素瘤周圍的皮膚典型地顯示慢性日光損傷的徵象，這由明顯的日光性彈力纖維變性 (solar elastosis) 以及其他慢性日光誘發損傷的徵象（例如日光性小痣 (solar lentigines) 與光化性角化症 (actinic keratoses)）所證明。15 總累積 UV 劑量似乎是這些黑色素瘤的一個主要風險因子。傳統的惡性小痣型 (lentigo maligna) 黑色素瘤變異體即歸入 high-CSD 類別。
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相對地，累及軀幹的黑色素瘤發生於生命中較早的時期，發生率高峰約在 54 歲，且慢性日光損傷的徵象（嚴重的日光性彈力纖維變性 solar elastosis）典型地缺如。14 軀幹黑色素瘤在 54 歲之後發生率下降，這顯示在這些黑色素瘤中起決定性作用的並非 UV 輻射的累積劑量，而是 UV 曝曬的時機，並且存在一個位於生命較早時期的特定易感窗口。流行病學研究證明，兒童期受到 UV 照射曝曬一般而言在黑色素瘤的致病機轉中扮演重要角色。16 患有軀幹黑色素瘤的病人（而非患有臉部等慢性陽光曝曬部位黑色素瘤的病人）有較多的黑色素細胞痣 (melanocytic nevi)，這提示 low-CSD 黑色素瘤與痣 (nevi) 之間具有共同的致病機轉。17 此一論點受到以下事實支持：low-CSD 黑色素瘤比 CSD 黑色素瘤更常有鄰接的前驅痣 (precursor nevi)，且痣與 low-CSD 黑色素瘤共有高頻率的 BRAF V600E 突變。已有人提出一個功能性量表，用以評估日光損傷，以分級累及真皮的日光性彈力纖維變性 (solar elastosis) 的程度。18,19 近期研究已證明黑色素瘤如何透過獲得額外的 UV 相關突變而從此類痣進展而來。20 大多數痣於兒童期與青春期發生，這一事實進一步凸顯了對此類黑色素細胞腫瘤而言，在生命早期可能存在一個對 UV 輻射易感的窗口。21 如下文所討論，遺傳資料也支持基於日光曝曬而區分出不同黑色素瘤類型的概念。22