黑色素瘤 (MELANOMA)
臨床特徵 (Clinical Features)
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過去數十年間，這種惡性腫瘤 (malignant neoplasm) 發生率顯著上升，使本病更為突出，並伴隨某種程度的罹病率 (morbidity) 與死亡率 (mortality) 上升。儘管美國約半數主要癌症在 2009 至 2013 年間呈現發生率下降的趨勢，黑色素瘤 (melanoma) 在此期間的發生率仍如先前一樣，在男性與女性中持續顯著上升。目前 melanoma 分別約佔女性與男性所有新發惡性腫瘤的 4% 與 6%。這使 melanoma 在 2017 年估計新發病例數方面，成為美國第五與第六常見的癌症。然而，本病的死亡人數使其遠在兩性癌症相關死因前 10 名之外，每年為 9730 人。根據目前資料，本病在男性的死亡率仍在上升，但在女性已趨於平穩並似乎正在下降。目前發生率上升的平均速率約為每年 4–6%。美國每年估計新發 melanoma 病例數超過 87,000 例。目前針對美國非西班牙裔白人 (non-Hispanic white) 個體的預測估計，男性每 28 人中有 1 人、女性每 44 人中有 1 人最終將發生 melanoma。男性罹患 melanoma 的可能性為 1.6 倍，但因本病死亡的可能性為 2.4 倍。
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成人，尤其是年齡小於 10 歲的患者；然而，已有文獻記載追蹤 5 年以上後轉移率達 36–39%、整體死亡率達 10–29%。經胎盤散播 (transplacental spread) 而導致先天性 melanoma (congenital melanoma) 極為罕見，僅有零星記載。
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Melanoma 可能：
- 在既存的良性（先天性或後天性）黑色素細胞痣 (melanocytic nevus) 內發生，
- 在發育不良痣 (dysplastic nevus) 上併發，
- 從頭新生 (de novo) 而起，
- 極罕見地，在細胞性藍痣 (cellular blue nevus) 或其他真皮樹突細胞增多症 (dermal dendrocytosis) 內演變（見 malignant blue nevus）。確切數據尚不可得，但考量平均成人約有 15–40 顆後天性 melanocytic nevi，而美國 melanoma 的發生率約為每年每 100,000 人口 30 例，則任一良性後天性 melanocytic nevus 發生惡性轉化的可能性極其微小。另一方面，至少 35% 的結節型 (nodular) 與表淺擴散型 (superficial spreading) melanoma 發生於 melanocytic nevi（先天性、後天性或發育不良）的背景之上。較典型（小型）的先天性痣只有極罕見地會發展出黑色素瘤性特徵。然而，巨大的「泳褲型 (bathing-trunk)」變異型則更值得擔憂，約有 3–18% 會發生惡性轉化。Lentigo maligna melanoma 與既存的良性或發育不良痣無關。
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雖然 melanoma 主要見於成人，偶爾也出現於兒童。後者通常具有相關的危險因子，例如 xeroderma pigmentosum、先天性泳褲型痣 (congenital bathing-trunk nevus)、家族性發育不良痣症候群 (familial dysplastic nevus syndrome) 或家族性黑色素瘤 (familial melanoma)，可能還有免疫抑制 (immunosuppression)。兒童 melanoma 佔所有兒童惡性腫瘤的 1–3%，在美國每年少於 500 例。其生物學行為較成人 melanoma 更為多變且難以預測。
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雖然病因是多因子的，包括遺傳與種族因素，但在大多數腫瘤中（acral lentiginous 與黏膜型變異除外），目前已知最重要的環境誘發因子，毫無疑問是過度暴露於紫外線 (ultraviolet, UV) 光。令人意外的是，UV 的貢獻其實不大，估計使風險增加 1.7 倍。雖然傳統上認為 UVB 是致病因子，較近期的證據則指向 UVA，至少在部分患者中如此。此關聯複雜，且近期具說服力的研究也強調適度、不會曬傷的日曬對整體人類健康的重要性，包括維生素 D 生成及其他益處——包括預防皮膚癌。黑色素 (melanin) 色素可抵抗日照輻射的效應，因此皮膚 melanoma 在深膚色種族中罕見，但白化症 (albinos) 患者以及色素缺乏的部位（例如甲床 (nail beds)、手掌、足底及黏膜）例外。UV 輻射可能透過誘導自由基 (free-radical) 形成，導致相鄰嘧啶 (pyrimidine) 分子間形成雙體 (dimers)。缺乏修復此類損傷所需內切酶 (endonucleases) 的患者，例如 xeroderma pigmentosum 患者，發生包括 melanoma 在內的皮膚腫瘤的風險大幅增加。
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（新近獲得、可能為早期 melanoma 的最重要徵象包括）：
- 直徑 6.0 mm 或更大的大小，
- 病灶邊界不規則，通常呈扇貝狀 (scalloping)，
- 不規則且多變的色素沉著，
- 不對稱 (asymmetry)，
- 既存病灶近期出現快速變化。刺激 (irritation) 與出血也令人擔憂。潰瘍 (ulceration) 的形成通常與快速演進的腫瘤相關，具重要意義，被視為潛在不良預後的指標。臨床上若見結節 (nodule) 形成，依定義即意味著腫瘤已進入垂直生長期 (vertical growth phase)。與良性 melanocytic nevi 不同，melanoma 表面通常缺乏皮膚紋路 (skin lines)。
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Melanoma 特別常見於最易受過度日照影響的個體（例如紅髮、藍眼、膚色白皙、不易曬黑而傾向曬傷及過度雀斑生成的凱爾特人 (Celts)，即膚色型 I 與 II 型）。值得注意的是，superficial spreading melanoma 的發生率與零星的強烈日照暴露更密切相關，尤其是兒童期單次嚴重曬傷的事件，而非如 lentigo maligna melanoma 那樣與終生慢性暴露相關。它在偶爾日光浴者中比在長期戶外工作者中更常見。melanoma 與日照之間的關係，進一步由愈接近赤道（該處 UV 輻射最強烈）發生率愈高而凸顯出來。
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體表病灶傳統上分為四種主要的臨床病理 (clinicopathological) 亞型，雖然在較近期的文獻中，這種細分的有效性已受到質疑，而分為更具遺傳導向的群組可能提供優勢。基因表現譜 (gene profiling) 與其他高通量 (high-throughput) 技術的結果，也可能有助於修訂我們傳統的分類架構，以辨識在臨床與治療上相關的次群組。本章最後一節將呈現一個不斷演進中的分子分類。目前公認的細分特別基於對預後與病因的差異認知，而這些群組的基因體 (genomic) 特徵大致印證了此點。雖然生物學行為的任何差異與腫瘤厚度的關係更甚於組織發生 (histogenetic) 亞型，但確實存在組織學差異，使大多數病例得以區分。相反地，在某些 melanoma 中無法做出精確分類，在此類情況下，做出未限定的 melanoma 診斷已相當足夠。然而就目前而言，melanoma 的亞型分類在文獻與病理教條中皆根深蒂固。目前公認皮膚 melanoma 有四種主要亞型：
- lentigo maligna melanoma（發生於既存 lentigo maligna 內的 melanoma），
- superficial spreading melanoma，
- acral lentiginous melanoma，
- nodular melanoma。大多數 melanoma 在發展為侵襲性腫瘤之前，會有一個放射狀（原位）生長期 (radial (in situ) growth phase)。放射狀生長期在 lentigo maligna 最長，在 superficial spreading melanoma 與 acral lentiginous melanoma 中較短，而依定義在 nodular melanoma 中則不存在。
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已罹患一個 melanoma 的患者，發生第二個獨立原發腫瘤的風險增加。報告的發生率自 1% 至 8% 不等，此範圍的上限見於家族性 melanoma 的情境。然而應注意，許多談及多發性 melanoma 的文獻並未將表皮趨向性轉移性疾病 (epidermotropic metastatic disease) 納入考量，因此真正的發生率可能偏向較低的數字。melanoma 存活者罹患其他癌症的發生率亦增加。
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缺乏令人信服的證據顯示懷孕會強烈影響 melanoma 的結果與預後。雖然較早的研究指出懷孕相關腫瘤的平均厚度顯著大於非懷孕相關 melanoma，但較晚的研究並未支持此點，且臨床結果與相同年齡及腫瘤特徵的非懷孕女性患者相當，儘管仍有持異議的統合分析 (meta-analyses)。同樣地，亦無明確可接受的證據顯示女性使用口服避孕藥 (oral contraceptives) 會增加發生 melanoma 的風險。
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家族性 melanoma 佔受影響患者的 8% 至 14%。已被牽涉的基因包括 CDKN2A (9p21)（佔多數），以及極偶爾的 CDK4 (12q14)。前者編碼 p16，後者正常功能為抑制 CDK4 活性。約 20–30% 的家族性 melanoma 患者帶有 CDKN2A 的生殖系突變 (germline mutations)。編碼 melanocortin 1 受體並與紅髮相關的 MC1R 基因變異，似乎會增加 melanoma 在 CDKN2A 與 CDK4 生殖系家族中的外顯率 (penetrance)。BAP1 生殖系缺損與家族性眼部黑色素瘤 (familial ocular melanoma) 相關。研究人員亦正聚焦於其他易感基因，例如 EBF3，但仍需更多研究。家族性 melanoma 患者通常比發生散發性 melanoma 者年輕，且腫瘤常為多發性。可能出現發育不良痣 (dysplastic nevi)。
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我們對 melanoma 的理解，已透過對本病基因體學 (genomics) 與腫瘤生物學的研究而徹底改變。這些主題在本章最後一節「melanoma 的分子分類」中討論。melanoma 已有多種有效的標靶治療，例如抑制由突變的 BRAF 與 KIT 基因所產生、組成性活化 (constitutively activated) 訊息傳遞蛋白的藥物。此外，目前透過應用免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor) 治療來釋放患者自身免疫系統的能力，正為許多過去幾乎無計可施的患者提供治療。此類療法正在改變轉移性疾病患者的治療樣貌，且許多研究正在進行，以在較低期別疾病中以輔助 (adjuvant) 方式測試此類做法。許多研究正在進行，以辨識哪些次群組的患者會從免疫腫瘤學 (immuno-oncological) 做法中獲益，以及為何有些患者有反應而有些則無。許多因素，包括腫瘤突變負荷 (tumoral mutational load)、腫瘤浸潤淋巴球 (tumor-infiltrating lymphocytes)、血清乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase, LDH) 濃度、致癌訊息傳遞途徑、腸道微生物群 (gut microbiome)，以及免疫檢查點蛋白表現等（僅舉數例），都已與反應相關聯。然而，這些藥物究竟如何及為何在某些患者身上有效而在其他患者身上無效，尚未有完整的理解，目前我們的預測能力仍有限。此領域的發現正以驚人的速度進展，因此不在本章中做更詳細的探討。
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Melanoma 呈現男性優勢（3 : 2），且男性死亡率較高。這可能至少部分與較晚就診相關。女性在初次檢查時的腫瘤通常比男性薄。下肢（尤其是小腿肚 (calf)）是女性的好發部位，而背部則是男性最常受影響的部位。發生於頭頸部的 melanoma 在男性中也比女性更常見。
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Melanoma 的預後在某種程度上取決於部位。發生於 BANS 部位（上背 (upper back)、上臂後側 (posterior arm)、頸後 (posterior neck) 及頭皮後側 (posterior scalp)）的腫瘤，其表現比發生於四肢者較不利。
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大多數 melanoma 從頭新生 (de novo)，因此至少在其放射狀（原位）生長期，臨床上呈現為扁平病灶。新近獲得、可能為早期 melanoma 的最重要徵象包括：