疾病定義與分類
- 原發性後天黑色素沉著 (primary acquired melanosis, PAM) 是描述結膜局部或瀰漫性扁平色素沉著的臨床名詞。
- 「primary」指無法歸因於已知病因（如 Addison disease）；「acquired」指非先天性，通常發生於中老年人而非兒童，且位於結膜，而非先天性眼黑色素沉著所見的鞏膜上層 (episclera)、鞏膜 (sclera) 或葡萄膜 (uveal tract)。
- 過去曾用名詞：senile freckle、lentigo melanosis、precancerous melanosis、benign acquired melanosis、primary idiopathic acquired melanosis、intraepithelial melanocytic hyperplasia。
- Damato 與 Coupland 提出以 conjunctival melanocytic intraepithelial neoplasia (C-MIN) without/with atypia 取代 PAM without/with atypia，但未被廣泛採用。
- WHO 仍以 PAM 作為組織學名詞；本書強烈建議續用 PAM without/with atypia。
臨床特徵 (Clinical Features)
- PAM without atypia 與 PAM with atypia 臨床上無法區分。
- 表現為單側 (unilateral)、扁平、棕色結膜色素沉著，多見於白人 (Caucasian)，典型為中老年；可見於年輕成人，但不見於兒童。
- 長期觀察病灶會起伏 (wax and wane)：增大與消退、變深與變淡。
- 組織學診斷為 PAM without atypia 者不會進展為黑色素瘤；相對地，近半數的 PAM with atypia 會進展為黑色素瘤。
- 一研究中，PAM with atypia 切片診斷到黑色素瘤切片診斷之間，中位間隔為 2.5 years。
- PAM 可侵犯角膜，此時應將其自 Bowman layer 表面刮除，以保留對抗腫瘤侵入角膜基質的天然界線。
致病機轉與組織病理特徵 (Pathogenesis & Histologic Features)
- PAM without atypia：結膜上皮黑色素沉著，伴或不伴細胞學上良性黑色素細胞的增生。
- PAM with atypia：具細胞學異型性的黑色素細胞。評估時須同時考量細胞學與結構性特徵。
- 細胞學：異型黑色素細胞形狀大小不一，彼此及與鄰近上皮易脫離 (discohesive)；細胞可為小圓形、紡錘形或上皮樣 (epithelioid)。小至中型細胞通常具高核質比 (N/C ratio)、小至中型深染核且無核仁；上皮樣細胞具大核、可見細胞質、有時可見核仁或囊泡狀特徵。
- 結構：異型黑色素細胞可沿上皮基底膜分布 (basilar hyperplasia)、聚成巢狀，或以巢狀/單個細胞向上皮上方擴散 (pagetoid spread)；部分區域異型細胞可完全取代上皮（類似皮膚原位黑色素瘤）。
- 風險分層：Folberg 等發現若 basilar hyperplasia 非主要組織型態則進展較頻繁（90% 進展），或出現上皮樣細胞時亦較易進展（75% 進展）。
- Sugiura 等：低侵犯/轉移風險特徵為單細胞性雀斑樣生長 (single cell lentiginous growth)、小至中型細胞、高核質比、小至中型深染核且無核仁；高風險特徵為上皮樣腫瘤細胞。常可見至少局部單細胞侵犯 substantia propria。
免疫組化與輔助檢查 (Immunohistochemistry)
- Chowers 等以 Ki-67 與 PCNA 顯示 PAM with atypia 的增殖活性顯著高於 PAM without atypia。
- Maly 等顯示 PAM with atypia 中 Ki-67 染色 > 1% 與較侵襲性行為相關。
- Sharara 等發現 PAM with atypia 的 HMB-45 表現顯著高於 PAM without atypia 及結膜痣；HMB-45 可協助區分良惡性結膜黑色素細胞病變。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 主要鑑別包含：complexion-associated melanosis、ephelis、junctional nevus、ocular melanocytosis 與 conjunctival melanoma。
- Complexion-associated melanosis：臨床上呈雙側，且見於膚色較深者。
- Ephelis：扁平、單側色素病灶，發生於曝光的瞼裂間結膜 (interpalpebral conjunctiva)，組織學與 PAM without atypia 相同；位於瞼結膜或穹窿的扁平色素病灶因無曝光，不可能是 ephelis。
- Junctional nevus：診斷只應在兒童期作出，且組織學案例極罕見；有助鑑別 PAM with atypia 的特徵為後者具 pagetoid spread、鄰近鱗狀上皮細胞色素沉著、黑色素細胞彼此及與鄰近上皮脫離。
- Ocular/oculodermal melanocytosis、皮膚黑色素瘤、dysplastic nevus syndrome 與結膜黑色素瘤無關。
- PAM 與 ocular melanocytosis 區分：PAM 病灶呈棕褐色 (tan-brown) 且可移動；ocular melanocytosis 呈藍灰色、不可移動、通常多病灶。
診斷陷阱 (Diagnostic Pitfalls)
- 將上皮內痣細胞向 substantia propria 的球狀突出、substantia propria 內的噬黑色素細胞 (melanophages) 叢集、或 PAM 侵犯 Henle 假腺，誤判為侵襲性黑色素瘤。
- 將基底增生的切線切面或杯狀細胞 (goblet cells) 色素沉著誤判為 pagetoid spread。
- 將皮脂腺癌 (sebaceous carcinoma) 的上皮內 pagetoid 擴散誤判為 PAM 的 pagetoid spread。
圖 27-36：原發性後天黑色素沉著 (PAM)：下瞼結膜的 PAM，外觀如撒上的肉桂粉。
圖 27-38：PAM with atypia：大型深染的異型黑色素細胞沿基底層匯合，部分區域可見異型黑色素細胞向上遷移 (pagetoid spread)。
圖 27-39：PAM with atypia：異型黑色素細胞於此區幾近完全取代上皮，部分病理醫師可視此程度為原位黑色素瘤 (melanoma in situ)；基底處可見帶狀慢性發炎浸潤。