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疾病定義與分類
- Proteus 症候群 (Proteus syndrome) 於 1979 年首次描述，為罕見的先天性錯構瘤性 (hamartomatous) 疾病，伴數目不定的異常。
- 病例多為散發性 (sporadic)；臨床表現變異大，可能源於鑲嵌現象 (mosaicism)。
- 局限型變異（僅侵犯一隻手）極少出現。「Proteus-like syndrome」一詞保留給具部分 Proteus 症候群特徵但不符合正式診斷標準者。
臨床特徵
- 常見表現：巨頭 (macrocephaly)、巨指 (macrodactyly)、肢體不對稱、疣狀表皮痣 (verrucous epidermal nevi)、皮下與深部軟組織錯構瘤、長骨過度生長、外耳道/鼻樑/牙槽嵴顱骨外生骨疣、脊柱側彎。
- 手足肥大常致腦回狀 (cerebriform) 外觀。皮下病灶含 lipomas、hemangiomas、lymphangiomas，以及無特定分化方向的良性梭形細胞瘤（「fibromas」）。
- 額外血管異常：多發 port wine stains 與靜脈曲張。
- 眼部：斜視、眼球震顫、近視、眼球表面腫瘤、藍鞏膜、telecanthus、epiblepharon、視網膜色素異常。
- 神經學：癲癇、水腦、智能不足。曾有與免疫缺陷的罕見關聯記載。
- 內臟腫瘤罕見；曾描述甲狀腺乳突癌與間皮瘤，但惡性通常不與本症候群相關。
- 雖多數表現為組織過度生長，但部分脂肪發育不全與斑狀真皮發育不全亦為常見發現。
致病機轉
- 確切分子機制未明，主要假說為合子後體細胞突變 (postzygotic somatic mutation) 導致鑲嵌效應；若無鑲嵌現象，該突變將致死。
- 突變基因可能掌控細胞增殖及/或影響生長因子作用機制。
- 過去認為高達 20% 的 Proteus（及 Proteus-like）症候群帶有染色體 10q23.3 上 PTEN 基因突變；PTEN 編碼一脂質磷酸酶，調節 phosphoinositol-3-kinase/Akt 路徑。PTEN 生殖細胞突變亦常見於 Cowden syndrome、Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome 與 Proteus-like syndrome，構成 PTEN hamartoma tumor syndromes 譜系。
- 較新研究對 PTEN 關聯提出質疑：嚴格定義的 Proteus 病例顯示為 AKT1（較少見 PIK3CA）的鑲嵌活化突變，而非 PTEN。此病係由同一路徑中兩個原致癌基因 (proto-oncogenes) 的鑲嵌突變所致。
- PIK3CA 鑲嵌活化突變亦見於相關譜系如 CLOVE 症候群或 fibroadipose hyperplasia/overgrowth (FAO) 症候群，歸於 PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS)。Proteus 症候群可能更適合歸入 PROS 群，而非上游的 PTEN hamartoma tumor syndrome 群。
組織病理特徵 (Histopathology)
- 疣狀表皮痣、lipomas、port wine stains 與血管畸形的組織病理與非 Proteus 病人之同類病灶相同。
- 部分軟組織瘤由良性梭形纖維母細胞樣細胞增生組成，CD34 陽性。
診斷
- 分子檢測有助釐清這些相關症候群，但因症候群重疊且可帶相同基因突變，需專家臨床對照。
- 次世代定序的廣泛外顯子分析可望增進對 Proteus 及相關症候群致病遺傳學的理解。