Pseudoxanthoma elasticum

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定義與流行病學

假性彈性纖維瘤（pseudoxanthoma elasticum，Grönblad-Strandberg syndrome）為彈性組織之全身性退化性疾病，呈 autosomal dominant 遺傳，1896 年由 Darier 首次描述。
盛行率估計差異大，部分高達 1 : 50 000–70 000。各種族皆可侵犯，輕度女性偏多。發病多在第二個十年，亦有兒童期（常先以皮膚表現）發病。
主要侵犯三大器官系統：皮膚、眼、心血管系統，但表型表現變異顯著。

皮膚病灶為黃色丘疹呈卵石樣外觀，好發於屈側、頸、腋窩、臍、腹股溝、腕、肘前窩與膕窩；嚴重時伴皮膚鬆弛形成冗餘皺褶（似火雞肉垂）。陽性 Koebner 樣現象為特徵。偶見全無皮膚病灶者，初診靠 angioid streaks 等表現。
眼部：最具代表性為血管樣條紋（angioid streaks）——不規則、多雙側、灰至紅色鋸齒狀放射線，位於視網膜黃斑周圍區。所有病人於三十多歲前終將發生 angioid streaks。可見出血、斑駁色素 (peau d’orange)、視乳頭旁萎縮、視網膜下新生血管、視盤 drusen。注意 angioid streaks 非診斷性，亦見於 Paget 骨病、EDS、血紅素病、鉛中毒等。
血管系統：可致心絞痛、限制型心肌病、心肌梗塞、高血壓、間歇性跛行、周邊脈搏減弱、二尖瓣與主動脈閉鎖不全、動脈瘤、腦內出血；亦報告男性勃起功能障礙、carotid rete mirabile 與 Moyamoya disease。
胃腸：病灶可致嘔血或黑便，最常見於胃；大量出血可致命。
懷孕：心血管問題及胃、子宮出血風險增加，但不必然增加胎兒流失；胎盤常礦化但多無顯著後果。肝、腎、脾、睪丸亦可見鈣化。

ABCC6 基因 (16p13.1) 突變為人類致病基因，遺傳通常為 autosomal recessive；ABCC6 亦與 GACI 相關（但 ENPP1 突變較典型）。罕見 ENPP1 autosomal dominant 突變可呈最似 PXE 之表型。
ABCC6 編碼跨膜 ATP-binding cassette transporter（亦稱 multidrug resistance-associated protein 6），主要表現於肝、腎。已報告超過 750 種突變，但尚未出現嚴格的基因型-表型關聯。
兩大主流理論：
- 代謝假說：ABCC6 突變致循環抗礦化因子（如 matrix GLA protein、fetuin-A）缺乏，使鈣磷異常沉積於彈性組織；vitamin K cofactor 缺乏致 gamma glutamyl carboxylase 下降。近期聚焦 ABCC6 調控血漿無機焦磷酸鹽 (pyrophosphate)，突變致 pyrophosphate 及其與磷酸鹽比值降低，與彈性組織異位礦化密切相關。相關基因尚有 ENPP1、NT5E、ALPL、ANKH。
- ‘PXE cell hypothesis’：ABCC6 突變改變細胞增殖與細胞–基質關係，metalloproteinase 表現增加並 elastin/glycosaminoglycan 生成增加；病人血清 MMP-2、MMP-9、ICAM-1 等上升。
即使相同同合子突變仍有表型異質性，提示氧化壓力、飲食、環境與修飾基因（ALP、ENPP1、ANKH）等因素。

退化變化影響中真皮 (mid-dermis) 彈性纖維；乳頭層與深網狀層不受影響。
與正常皮膚相反，彈性纖維於 H&E 即易見，呈嗜鹼性、不規則，散布於正常膠原間之顆粒狀物質；纖維增厚、碎裂，可呈奇異外觀（似主教權杖），以彈性染色最佳顯示。
von Kossa 染色強陽性（確認磷酸鹽或碳酸鹽存在）；Alizarin red 可顯示鈣。有時真皮黏液增加。鈣質可由皮膚排出，稱為 perforating pseudoxanthoma elasticum。
眼部：Bruch membrane 鈣化致 angioid streaks 與出血、瘢痕及視網膜剝離。血管：內外彈性層碎裂退化併內膜纖維化增厚，致血管壁脆弱、易破裂及動脈瘤。心臟示心內膜纖維彈性增厚與鈣化。
超微結構：早期病灶可見中央電子緻密鈣化區圍以形態正常之 elastin 與微纖維；晚期整條纖維鈣化並碎裂。
分子診斷（次世代定序）日益用於確診與遺傳諮詢。

臨床上可與 pseudoxanthoma elasticum-like papillary dermal elastolysis 及 late-onset dermal elastosis 混淆。
Penicillamine 治療可致似 PXE 之皮膚病灶，但組織學上異常纖維一般不鈣化、可呈鋸齒狀；saltpeter (potassium nitrate) 亦致電顯下難以區分之真皮變化。
Pseudoxanthoma 樣彈性纖維亦見於 calciphylaxis 及多種發炎情況（lipodermatosclerosis、granuloma annulare、lichen sclerosus 等），部分病人可為 ABCC6 雜合子。GGCX (2p11.2) 突變相關之 gamma-glutamyl carboxylase syndrome 亦可見。

圖 21-45：假性彈性纖維瘤，病人頸部可見散在小型黃色丘疹。