疾病定義與分類
- Ehlers-Danlos syndrome（EDS，埃勒斯-當洛二氏症候群）為最常見的遺傳性疾病之一，發生率估計約 1 : 5000；疾病譜涵蓋常見與罕見型別。
- 較早的 Berlin 與 Villefranche 分類系統已被 2017 年國際 EDS 分類取代，依分子機轉將臨床變異型分型，辨識出 13 種主要型別。多數為 autosomal dominant 遺傳，亦有 autosomal recessive 變異型。
- 此分類以兩種方式分類：分為 13 種臨床疾病（大致對應先前 Berlin 與 Villefranche 系統），並分為 6 個遺傳與致病性群組以理解分子機轉；同時將數個過去納入的疾病自 EDS 譜中移除。
臨床特徵 (Clinical features)
- 臨床表現包括：可過度伸展的皮膚 (hyperextensible skin)、關節過度活動 (hypermobility of joints)、萎縮性如紙薄的疤痕、易瘀青傾向、結締組織脆弱、不定程度的內臟侵犯。
- 創傷後合併血腫與疤痕可形成所謂 molluscoid pseudotumors；可在四肢皮下脂肪出現硬、離散、可移動（有時鈣化）的纖維結節 (spheroids)。肘膝部位可出現多餘皮膚（後天性 cutis laxa），尤其年長病人。
- 眼部表現：blue sclera、keratoconus、lens subluxation、retinal detachment；牙科可見嚴重 periodontitis。
- 腸胃道侵犯可有 hematemesis、melena、colonic rupture；血管病變含動脈破裂與主動脈或其他大血管動脈瘤；可有懷孕併發症、潛在凝血異常、dysphonia、舌過度活動，以及輕至中度神經肌肉症狀。
13 種亞型重點
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- Classical EDS（cEDS，AD）：包含 Berlin types I (gravis) 與 II (mitis)；柔軟、可過度伸展皮膚，易在骨突處裂開；寬大 mesomorphic 體型；廣泛 tissue paper scarring、molluscoid pseudotumors；突變涉及 COL5A1、COL5A2、COL1A1。
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- Classical-like EDS（clEDS，AR）：天鵝絨般可過度伸展皮膚但無萎縮性疤痕；全身性關節過度活動、易瘀青、常自發瘀斑；TNXB（tenascin X）缺陷致彈性纖維異常聚集。
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- Cardiac-valvular EDS（cvEDS，AR）：嚴重進行性心瓣膜完整性與功能惡化；皮膚薄、可過度伸展，伴萎縮性疤痕與易瘀青。
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- Vascular EDS（vEDS，AD）：最嚴重血管侵犯；膝、脛、肘瘀斑，常見 acrogeria 特徵；皮膚特徵性薄而透明；主動脈或大血管動脈瘤，動靜脈瘺與動脈剝離；血管壁脆弱、手術矯正困難，死亡率極高。
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- Hypermobile EDS（hEDS，AD）：皮膚表現最少，限於症狀性關節鬆弛伴過度活動；為最常見亞型，占所有病例 80–90%，美國估計盛行率達 1000 萬例；遺傳病因不明，許多作者認為與良性關節過度活動症候群相同。
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- Arthrochalasia EDS（aEDS，AD）：雙側先天髖關節脫位、嚴重廣泛過度活動與其他關節脫位、肌張力低下、可過度伸展且脆弱的皮膚。
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- Dermatosparaxis EDS（dEDS，AR）：以皮膚脆弱伴撕裂及關節過度活動為特徵，極罕見；特徵為 ADAMTS2 突變；可有顯著皮膚脆弱與鬆弛、多餘皮膚皺褶、blue sclerae、micrognathia、大囟門、臍疝、生長遲緩。
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- Kyphoscoliosis EDS（kEDS，AR）：新生兒肌張力低下伴全身關節鬆弛、kyphoscoliosis、腦膜囊狀畸形、皮膚與眼脆弱伴 retinal detachment；分為 lysylhydroxylase 缺乏（PLOD1 突變）與 FKBP14 失活突變兩型。
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- Brittle cornea syndrome（BCS，AR）：薄角膜可致破裂、早發進行性 keratoconus 或 keratoglobus、鞏膜偏藍；ZNF469 或 PRDM5 突變。
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- Spondylodysplastic EDS（spEDS，AR）：身材矮小、四肢彎曲、肌張力低下；依 SLC39A13、B3GALT6 或 B4GALT7 三基因之一受累而異。
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- Musculocontractural EDS（mcEDS，AR）：多發屈曲攣縮、可伴 clubfoot、特徵性顱面畸形、皮膚可過度伸展易瘀青脆弱伴萎縮性疤痕與明顯皺褶手掌。
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- Myopathic EDS（mEDS，AD 或 AR）：早期肌張力低下／萎縮隨年齡改善；遠端關節過度活動伴近端大關節攣縮。
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- Periodontal EDS（pEDS，AD）：早發嚴重 periodontitis、缺乏附著牙齦、pretibial plaques；穿透性強常有家族史。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)
- EDS 為一群異質性遺傳疾病，特徵不僅為異常纖維膠原合成，也包括與膠原交互作用之蛋白異常。2017 分類依致病機轉分為 6 群（A 至 F）。
- 13 型遺傳缺陷見 Table 21.2；僅最常見的 hypermobile EDS 遺傳細節完全未知。許多較罕見亞型需分子檢測以確診。
- 皮膚切片組織學檢查通常無收穫；雖可見膠原纖維數量與厚度減少，但正常皮膚範圍極廣，故現今診斷本質上以分子為主。
- 超微結構觀察價值有限：典型變異型異常膠原纖維直徑大 25%、排列紊亂，並有特徵性花椰菜樣 composite fibrils；vascular type 纖維紊亂、不規則、碎裂；arthrochalasia type 纖維呈角狀，dermatosparaxis type 呈象形文字樣外觀。
表 21-1：2017 年 Ehlers-Danlos syndrome 國際分類。
表 21-2：EDS 依致病機轉之群組分類。
圖 21-2：Ehlers-Danlos syndrome，皮膚顯著過度伸展，年輕病人放開後可回彈，為特徵表現。
圖 21-5：Ehlers-Danlos syndrome，膝部特徵性疤痕。