定義 (Definition)
- 疣狀表皮發育不良（epidermodysplasia verruciformis, EV）是一種罕見的遺傳性疾病，特徵為對特定 HPV 型的皮膚感染具選擇性易感性、細胞媒介免疫缺陷，以及皮膚惡性腫瘤（尤其鱗狀細胞癌）風險增加。
- 對 EV 的易感性通常以體染色體隱性方式遺傳，但曾於一個家族報告 X 染色體隱性遺傳。
臨床特徵 (Clinical Features)
- 病灶由一系列廣泛 HPV 亞型感染所致，包括 3、5、8–10、12、14、15、17、19–25、28、29、36–38、46、47、49、50、51 與 59；絕大多數為 β-HPV 基因型。
- 由 HPV3 與 HPV10 引起的較常見扁平疣亦可發生於這些患者，但分布廣泛，可形成斑塊並持續，最常見於手臂、腿、臉與手背。
- 特定 EV 亞型的 HPV 引起紅色、色素性或去色素性的鱗狀扁平斑狀 plane warts，主要在軀幹，亦見於臉、頸與手臂，臨床上類似花斑癬（pityriasis versicolor）。
- 深膚色患者可能呈脂漏性角化病樣變化。手指棘狀過度角化為罕見表現，掌部凹點亦為罕見發現。EV 不侵犯黏膜上皮。
- 病灶終生持續，數年後（通常超過 20 年）可呈類似 Bowen disease 的核異型性，有時發展出明確癌；亦可發生基底細胞癌。
- 腫瘤特別發生於曝曬皮膚，最常與 HPV5 或 8 相關。EV 相關患者發生侵襲性鱗狀癌的年齡比非 EV 相關者更年輕（一研究中 27 歲對 67 歲）。此類腫瘤常多發，預後通常良好，除非接受放射治療，此時可能伴隨轉移性疾病與高死亡率。
後天 EV 樣疾病 (Acquired EV-like Disease)
- EV 樣疾病（常稱為後天 EV）曾報告於免疫抑制背景的患者，如 SLE、Hodgkin lymphoma 與 HIV 感染，罕見於腎臟移植、小腸移植、周邊血幹細胞移植與 bendamustine 化療後。
- 一名 HIV 陽性患者於 ART 免疫重建後病灶緩解。
致病機轉 (Pathogenesis)
- EV 致病機轉尚未完全瞭解。EV 相關 HPV 可能存在於一般族群，但特徵性病灶僅發生於易感個體。
- 已確立兩個相鄰新型 transmembrane channel (TMC) 基因 EVER1（或 TMC6）與 EVER2（或 TMC8）的失活突變導致多數 EV 病例；此易感基因座位於 17 號染色體長臂（17q25.3）。
- EVER1 與 EVER2 跨膜蛋白位於內質網，形成複合體與 zinc transporter 1 (ZnT-1) 互動，改變角質細胞內鋅分布；EVER 蛋白可能作為對 EV 特異性 HPV 型的限制因子。亦有缺乏 EVER1 與 EVER2 突變的病例報告。
- 似乎對 HPV 感染角質細胞有特異性異常 T 細胞反應；最常見的免疫缺陷為 T-helper (Th) 細胞數目與功能減少，但 EV 患者不顯示一般性免疫缺陷或對其他感染的易感性。體液免疫特徵性正常。
- EV 相關 HPV 曾於懷孕 EV 患者的羊水、胎盤與子宮頸刮片中檢出，提示垂直傳播可能扮演角色。
- EV 中皮膚腫瘤主要與 HPV5 與 8 相關；HPV5 的 E6 致癌蛋白抑制 SMAD3 的轉錄活化（為 TGF-β1 訊息傳遞路徑的重要成分）。與子宮頸癌病毒基因組整合入宿主 DNA 不同，EV 中病毒維持染色體外（episomal）狀態。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 上述作為 EV 診斷特徵的腫脹角質細胞，亦曾記錄為免疫抑制（尤其 HIV 感染）的表現。
- EV 的局部組織學特徵罕見作為偶見發現出現於多種良性皮膚病灶中（如皮內痣、色素性脂漏性角化病、棘層鬆解性棘皮瘤），有人提議稱這些孤立、偶見病灶為「EV acanthoma」。
組織病理特徵 (Histologic Features)
- EV 特徵為過度角化、顆粒層增厚（hypergranulosis）與棘層肥厚。
- 角質細胞空泡化，在 H&E 染色呈顯著藍灰色蒼白，排列成簇或柱狀，蒼白在淺層顆粒細胞層最明顯。
- 隨病灶進展至異型性，角質細胞核變大且深染，細胞成熟更趨失序。
- 異生變化亦可影響附屬器上皮，尤其汗管。異型性最終達到原位癌，30–50% 的患者病灶進展為侵襲性癌。
- 多數癌為鱗狀型，但部分顯示類似汗腺分化的特徵。這些進展至明確癌的階段僅發生於曝曬皮膚。
圖 18-28：Epidermodysplasia verruciformis：這些 plane warts 由 HPV3 與 HPV10 感染所致。
圖 18-29：Epidermodysplasia verruciformis：注意手背上眾多扁平疣。
圖 18-30：Epidermodysplasia verruciformis：胸部與腋部這些鱗狀斑疹類似花斑癬。
圖 18-31：Epidermodysplasia verruciformis：電子顯微鏡顯示特徵性晶格結構。
圖 18-32：Epidermodysplasia verruciformis：除輕度過度角化與棘層肥厚外，有特徵性腫脹、染色較淡且核空泡化的細胞。
圖 18-33：Epidermodysplasia verruciformis：淺層角質細胞腫脹並有嗜鹼性細胞質。