疾病定義與分類
- 瀰漫性非表皮鬆解性掌蹠角皮症 (diffuse non-epidermolytic palmoplantar keratoderma, NEPPK)：一群異質性、非症候群性角皮症，組織學上缺乏 epidermolytic hyperkeratosis（見表 3.6）。
- 涵蓋實體：NEPPK type Bothnia、Kimonis、Nagashima、Mal de Meleda。
- Greither keratoderma（PPK progrediens 與 transgrediens）屬基因異質性，兼有表皮鬆解型與非表皮鬆解型變異。
- Keratoderma of Gamborg Nielsen 現視為 Mal de Meleda 的臨床變異型。
臨床特徵
- 出生後最初數月出現，2 歲後完全成形；先腳掌、後手掌，呈黃色、邊界清楚紅邊的過度角化。
- 常見 hyperhidrosis；dermatophyte 感染與 pitted keratolysis 頻繁。
- Bothnia 型：接觸水後呈白色海綿狀外觀（須與 aquagenic PPK、acral PSS、exfoliative ichthyosis、transient aquagenic keratoderma 鑑別）。
- Mal de Meleda：好發於亞得里亞海 Meleda 島；角化嚴重、象牙黃蠟樣，呈「手套與襪子」(glove-and-socks) 分布並擴及手足背側；膝肘角化性病灶極具特徵；併發 hyperhidrosis（惡臭）、龜裂、黴菌重複感染；手指角化致 sclerodactyly 與 pseudoainhum；甲增厚、koilonychia、subungual hyperkeratosis；可見 angular cheilitis。角化區內曾報告 hyperpigmented macules、melanoma 與 Bowen disease。
- Greither keratoderma：瀰漫對稱性 PPK，漸延伸至手足背、Achilles tendon、踝、膝、肘（斑片狀角化），第五個十年有改善傾向。
圖 3-87：Mal de Meleda：(A) 過度角化嚴重、蠟樣、瀰漫且呈浸軟外觀；(B) 延伸至手與足背側（「手套與襪子」分布）。
Fig. 3.87 Mal de Meleda: (A) hyperkeratosis is severe, waxy, diffuse, and appears macerated; (B) it extends on to the dorsal surfaces of hands and feet (‘glove-and-socks’ distribution).
致病機轉／分子
- NEPPK (Bothnia)：AQP5 基因（aquaporin 5）體染色體顯性錯義突變；AQP5 位於 stratum granulosum 角質形成細胞質膜，突變為功能增益 (gain-of-function)，使角質形成細胞水分攝取增加。
- Mal de Meleda：SLURP1（secreted Ly-6/PLAUR related protein 1）雙等位基因突變；表現於顆粒層，與 keratinocyte 及汗腺的 neuronal acetylcholine receptors 交互作用，並抑制傷口癒合中巨噬細胞釋放 TNF-alpha，可解釋其增生兼發炎表型。
- Kimonis 型：KRT1 V1 domain 體染色體顯性突變；無 epidermolysis，提示 keratin 胺基端參與超分子交互作用而非穩定性。
- Nagashima 型：體染色體隱性，幾乎僅見於亞洲，SERPINB7 無義突變（編碼 serine protease inhibitor，標靶蛋白酶未明）。
- Greither：表型變異性大，含 keratin 突變的表皮鬆解型與非表皮鬆解型（部分與 erythrokeratoderma 重疊）。
組織病理特徵
- 共通：orthohyperkeratosis、hypergranulosis（或正常顆粒層）、中度 acanthosis；部分病例有真皮淺層血管周圍淋巴球浸潤。
- Mal de Meleda 特徵：明顯 papillomatosis（作者經驗下的特徵性發現）。
- 組織學對各型 NEPPK 皆無病理診斷特異性，但可在瀰漫性角皮症中排除 epidermolytic hyperkeratosis。
- spongiosis 與水疱形成提示合併 dermatophyte 感染；因 spongiosis／發炎可能闕如，PPK 一律須做 PAS 染色排除黴菌重複感染。
圖 3-90：Mal de Meleda：可見正角化過度、顆粒層增厚與明顯的乳頭瘤狀增生，後者為 Mal de Meleda 的特徵。
Fig. 3.90 Mal de Meleda: there is orthohyperkeratosis, hypergranulosis, and prominent papillomatosis, the latter feature is characteristic for Mal de Meleda.
表 3-6：無伴隨症狀之掌蹠角皮症（孤立性、非症候群性）。
Table 3.6 Palmoplantar keratodermas without associated symptoms (isolated, nonsyndromic)