角化細胞外被 (Cornified Cell Envelope)
- 表皮主要功能為形成對抗外界的屏障；角質形成細胞 (keratinocyte) 終末分化形成角化細胞外被。此屏障藉由外被蛋白間的 glutamyl-lysyl isodipeptide 鍵變得高度不溶，由 transglutaminases 催化。
- 組成蛋白：involucrin、small proline-rich proteins (SPR1，含 cornifin/SPR1 與 pancornulins)、SKALP/elafin、keratolinin/cystatin。
- loricrin 為角化外被的主要組成成分：由富含硫的 L granules 運送，蓄積於 stratum granulosum；F granules 的 profilaggrin 僅少量貢獻。
- 膜結合蛋白為 plakin 家族：periplakin、envoplakin、epiplakin、desmoplakin、plectin。
- 形成由細胞內鈣離子升高觸發 → plakins 與 involucrin 交聯 (transglutaminases 催化) → desmosomal 蛋白交聯成支架 → lamellar bodies 的 ceramides 酯化到支架蛋白 glutamine 殘基。
- 強化物：SPRs、repetin、trichohyalin、cystostatin α、elafin、LEP/XP-5；keratin 中間絲 (主要 K1、K10、K2) 可與 desmoplakin、envoplakin 殘餘物交聯。
板層顆粒與細胞間脂質 (Lamellar Granules / Odland Bodies)
- stratum spinosum 上部與 granular layer 合成脂質，包裝成 membrane-coating granules / lamellar granules / Odland bodies。
- 內含 phospholipids、glycolipids、游離固醇 (free sterols)；移向質膜並融合，將內容物釋入細胞間隙。
- 極性脂質在 corneocytes 間隙被重塑為中性脂質，貢獻屏障功能。
圖 1-28：顆粒細胞層：注意 keratohyalin 與 membrane coating granules（箭頭所示）。
Fig. 1.28 Granular cell layer: note the keratohyalin and membrane coating granules (arrowed).
Filaggrin 與 FLG 突變 (考點)
- 顆粒層主要蛋白為 keratin 與 filaggrin，合計約佔表皮質量 80–90%，超微結構表現為 keratohyalin granules。
- filaggrin 先合成為 profilaggrin (≈500-kDa、高度磷酸化、富 histidine)；轉譯後切割釋出各個 filaggrin (每個 ≈35 kD) 並去磷酸化，協助 keratin 絲聚集 (filament aggregating protein 之名由來)。
- 通常 10 個高度同源 filaggrin 單元，數目由基因決定 (部分個體有單元 8 和／或 10 的重複)；重複數越少皮膚越乾。
- filaggrin 功能喪失突變 (loss-of-function) 非常常見，歐洲人口中高達 10% → keratohyalin granules 減少或缺失。
- FLG 突變後果：
- 為尋常性魚鱗病 (ichthyosis vulgaris) 的病因。
- 為異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 的主要危險因子，並與持續至成年、全身性過敏、其他疾病臨床表現修飾相關。
- 可致手掌過度線狀紋 (hyperlinearity of palms)。
- 為合併 atopic dermatitis 之氣喘的主要危險因子、與 atopic asthma 嚴重度增加相關。
- 不與 psoriasis 或非異位性氣喘 (non-atopic asthma) 相關。
圖 1-30：filaggrin 在人類皮膚中的功能：顆粒層中 profilaggrin 被切割為 filaggrin 多肽，去胺化與降解提供機械強度並限制經表皮水分散失 (transepidermal water loss)，也防止過敏原穿透。缺乏 filaggrin 時 (如常見 FLG 突變)，過敏原可穿透表皮遭遇 Langerhans cells，導致 atopic dermatitis 與其他異位性表現。
Fig. 1.30 Function of filaggrin in human skin… In the absence of filaggrin… external allergens may penetrate the epidermis and encounter Langerhans cells. This may lead to the development of atopic dermatitis as well as other atopic manifestations and systemic allergies.
角質橋粒與脫屑 (Corneodesmosomes / Desquamation)
- 角質層主要細胞間黏附結構為角質橋粒 (corneodesmosomes)，由 stratum granulosum 最表淺層的 desmosomes 修飾而來，差異為細胞外有 corneodesmosin。
- 結構上呈均質電子緻密，附著斑整合進角化外被；其細胞外區域完全降解時即發生脫屑 (desquamation)。
- 調控蛋白酶：最重要為 kallikrein-related peptidases，受 lympho-epithelial Kazal-type related inhibitor 調控；其他包括 matriptase、meprin、mesotrypsin。
- 這些蛋白酶或抑制劑突變 → 不同型 ichthyosis，常伴皮膚屏障受損與毛髮稀少 (hypotrichosis)。
皮膚微生物體與先天免疫 (Microbiome / Antimicrobial Peptides)
- 皮膚微生物體 (microbiome) 隨部位差異大，與宿主免疫互動維持恆定；菌群失衡 (dysbiosis) 參與 atopic dermatitis 與酒糟 (rosacea) 發病。
- 主要免疫反應之一為抗微生物胜肽 (antimicrobial peptides) 的合成與釋放；皮膚有數十至數百種，含 cathelicidins、β-defensins、substance P、RANTES、RNase 2/3/7、S100A7。
- 分層化學屏障：
- 角質層：S100A7 (psoriasin) — 對殺滅 Escherichia coli 非常有效。
- 其下：RNASE7 — 廣譜，尤其對腸球菌 (enterococci) 有效。
- 活細胞層：β-defensins。
- 多數胜肽藉破壞微生物細胞膜而不傷人類細胞膜發揮作用；並具免疫刺激、免疫調節與趨化 (chemotactic) 能力。
圖 1-32：皮膚的先天免疫：物理屏障由先天免疫反應補充，以細菌、病毒與真菌為標的並阻止其侵入；包含對抗廣泛微生物的組成型 (constitutive) 與誘導型 (inducible) 物質。
Fig. 1.32 Innate immunity in the skin: the physical barrier is complemented by an innate immune response that targets bacteria, viruses and fungi and prevents them from invading the skin.